血清巨泌乳素水平检测在抗精神病药致高泌乳素血症中的意义

王振华,陈海支,金海英,费小聪,李建华,雷礼磊,刘建君

高泌乳素血症(HPRL)是目前临床上的多发病,且女性比男性更容易发生[1]。英国Maudsley指南[2]建议在使用高风险药物(如氨磺必利、利培酮)对患者进行治疗时,均应监测泌乳素(PRL)水平及相关不良反应,如溢乳、月经延迟及性功能障碍等。而有研究[1,3]显示大约有49%～60.7%的HPRL患者并没有相关临床症状,可能的原因是此部分患者为以巨泌乳素(MPRL)升高为主的巨泌乳素血症(HMPRL),甚至有学者称MPRL为引起HPRL的第三常见因素[4]。为避免对HPRL患者一概而论,提高医疗实践的精细化程度及治疗,就需要对真、假HPRL进行及早识别。本研究就抗精神病药所致HMPRL患病情况进行初步探讨。

1 对象和方法

1.1 对象

患者组:为2016年4月至2018年4月本院住院的精神分裂症患者133例。由两名主治及以上职称的医师诊断均符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-5)关于精神分裂症诊断标准;女性患者既往月经规律;年龄18～45岁;病程5个月～4年;入院前血清PRL水平均在正常范围。排除标准:合并脑器质性精神障碍、情感性精神障碍等其他精神障碍者;患严重躯体疾病或可能干扰评估的疾病;有明确的肥胖、饮食障碍、糖尿病及其他内分泌疾病、高血压和心脏病史及家族史;过去1年内有药物滥用或药物依赖史者;妊娠或哺乳期妇女。

对照组:同时招募与患者组年龄、性别相匹配的健康对照者120名。排除既往精神障碍史及精神障碍家族史、酒或药物滥用者。

本研究经过本院伦理委员会审核通过,并与患者或其监护人签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.2 血清PRL水平检验方法 患者入院当天及治疗第2、4、6周晨起抽取空腹静脉血离心分离出血清进行检测,对照组于入组当日抽取晨起空腹静脉血。血清PRL水平检测使用美国贝克曼库尔特有限公司生产的ACCESS型全自动微粒子化学发光免疫分析系统,试剂盒为该公司配套的试剂盒,批内变异系数为5%,批间变异系数为8%;测定过程严格按试剂盒说明书进行操作。MPRL测定使用人巨泌乳素检测Elisa试剂盒(Human Macroprolactin ELISA Kit,MyBioSource,USA)。HPRL诊断标准[1]:血清PRL女>29.2 ng/ml,男>17.7 ng/ml;若MPRL/ 总泌乳素(T-PRL)≥30%则定义为HMPRL。

2 结果

2.1 两组一般情况比较

两组年龄、性别、受教育程度比较差异无统计学意义。见表1。

表1 两组一般情况比较例数,%)

2.2 两组血清PRL水平比较

治疗2周后,有75.09%(100/133)的患者达到HPRL的诊断标准,其中43%(43/100)符合HMPRL标准。经相关分析,MPRL水平随着T-PRL水平升高而升高(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清PRL水平比较

3 讨论

PRL主要功能是刺激和维持乳腺在产后泌乳[5],在男性体内亦有少量存在。长期PRL水平升高会导致骨密度下降,并可能与垂体瘤、乳腺癌和前列腺癌等疾病有关[6]。PRL其中一种分子存在形式为MPRL分子,不具有生物学活性[7],其主要包括免疫球蛋白(IgG)型MPRL与非IgG型MPRL,而其中67%是PRL与IgG型自身抗体的复合物。一般情况下MPRL在总血清PRL中的构成比<10%[7],但是有些个体却高达50%～60%[9]。研究[8]发现,PRL自身抗体滴度与血清PRL浓度呈正相关,而HMPRL患者的游离PRL浓度多为正常,从而推测MPRL不会引起PRL的垂体负反馈调节[10-11]。而我们临床实验室主要测定方法不能对MPRL成分进行剔除,这就意味着MPRL是一个相对常见且又不被重视的干扰因素,可能导致部分实际为HPRL患者的误诊[12]。另外,临床上部分患者虽达到HPRL诊断标准,但并不具有相关临床表现,且影像学检查也无阳性发现,这可能是由于MPRL分子量较大而不能透过毛细血管壁,致使其因不能与靶器官受体相结合而不会导致相关临床症状,其半衰期又较长,更容易在血液中积聚[9,13]。

在精神分裂症患者的治疗过程中,因抗精神病药而引起PRL水平升高的现象较为常见,特别是垂体和纹状体中存在不同浓度的抗精神病药会导致HPRL[14]。例如,利培酮的血脑渗透性差,垂体中存在高浓度的利培酮,其也被认为抗精神病药致PRL升高最为严重的药物之一,且其在2012年我国抗精神病药处方量居首[15]。另一项统计结果显示,2014年全球精神分裂症治疗药物销售前5位(阿立哌唑、帕利哌酮、奥氮平、利培酮、喹硫平)除阿立哌唑外均可导致PRL水平不同程度升高[16]。有学者建议对于容易发生HPRL的患者可首选阿立哌唑[17]。但是据临床观察,有相当一部分患者并没有出现HPRL相关临床症状。

本研究结果显示,经过利培酮、氨磺必利治疗2周后HPRL的发生率为75.09%,其中有43%的患者为HMPRL,这与既往Park等[1]的研究结果相似。且PRL与MPRL水平之间存在正相关(P<0.05),这预示着MPRL是伴随PRL水平的升高而升高。直至本研究观察治疗的第6周末,此部分患者均未出现与单体PRL升高相关的临床表现,如:泌乳、月经延迟等,这同时也进一步说明MPRL的升高不会造成异常临床症状,无需对此类患者进行干预。2011年美国内分泌学会临床诊疗指南就已经提出:对于无相关临床症状而血清PRL水平高于25 ng/ml的患者,应进一步测定MPRL水平和考虑HMPRL的可能[18];同时指出,对于药物引起的HPRL而无临床症状的患者,不需要进行特殊治疗[19]。因此,如果忽视MPRL的存在,会造成一定比例的患者误诊、误治,造成性腺和黄体功能不全等不良医疗后果。由此可见确认患者是否为HMPRL显得尤为重要。

这是国内首个对接受非典型抗精神病药致HMPRL进行动态观察的初步研究,提示利培酮、氨磺必利所致HPRL患者中有相当一部分实际为HMPRL。临床上对HPRL患者进行MPRL水平检测应引起重视,尤其是在抗精神病药治疗的早期阶段,避免误诊、误治。另外本研究也存在一定不足之处,如纳入样本量相对较少、对是否存在性别差异难以进行准确的统计学处理、未结合HPRL所致月经紊乱或者性功能异常进行研究,后期研究将进一步完善。