miRNA 在病理性近视视功能保护机制中的理论探讨

何沐霖，莫亚

（1.成都中医药大学，四川 成都；2.成都中医药大学附属医院，四川 成都 ）

0 引言

病理性近视 (pathologic myopia，PM) 是导致最佳矫正视力丧失的主要原因[1]。统计表明,目前中国19岁以下青少年和儿童的近视患病率约37%，高度近视的患病率约3%[2]。而最佳矫正视力下降及丧失的主要原因是PM特有的并发症，主要包括后巩膜葡萄肿、黄斑病变、脉络膜新生血管的形成,PM是存在弥散性萎缩或者更严重的脉络膜视网膜萎缩[3]。随着人们的生活方式不断改变以及外界自然环境因素的影响，近视及其并发症带来的视功能障碍和视力损害日趋严重[4]。近年来，相关研究人员对PM的发病机制研究从组织、细胞深入到蛋白、基因层面，发现miRNA在病理性近视相关组织、细胞的生长发育、凋亡过程中及基因的表达方面起着很重要的调控和干预作用，但miRNA在PM视功能保护机制中的作用还需进一步深入研究和探讨。

1 病理性近视并发症导致视功能障碍

后巩膜葡萄肿是PM的特征性标志，是指眼球壁局部曲率小于周边眼球的局限性向外膨出，患眼因屈光异常所产生的后极部膨突样的病理性改变，导致视网膜脉络膜萎缩眼底病变[5,6]。有相关研究表明，后巩膜葡萄肿将导致脉络膜变薄，脉络膜含有丰富的血管组织，介于巩膜和视网膜之间，不仅营养外层视网膜，还分泌生长因子，对巩膜的生长起着抑制和刺激的双向作用，同时，信号从视网膜向巩膜的传递也受脉络膜厚度的影响，脉络膜起到信号通路上的屏障作用，对巩膜生长及眼轴长度起着调控作用[7,8,9]。OHNO- MATSUI K[10]等研究发现，外层视网膜提供的氧分和营养物质依赖于脉络膜的循环，因此，后巩膜葡萄肿引发的脉络膜受损是影响视功能的重要原因之一。

病理性近视脉络膜新生血管（pathologic myopia choroidal neovascularization，PM-CNV）的形成是导致患者中心视功能丧失的最常见并发症之一。 高度近视眼中脉络膜严重变薄，导致后巩膜葡萄肿内的组织扩张，组织牵拉很可能导致脉络膜的局部缺血、缺氧、视网膜色素上皮( retinal pigment epithelium，RPE)及视网膜萎缩和生长因子释放，组织牵拉到极限时将会导致 Bruch膜破裂形成漆裂纹[11]。漆裂纹是PM-CNV形成的主要危险因素，PMCNV的形成还与会导致脉络膜循环血流动力学改变，血流速度减慢导致眼底微循环障碍，导致后极部血和氧的缺乏，使脉络膜毛细血管萎缩变硬甚至消失。脉络膜基质受损、组织变薄，进而导致脉络膜大血管无法充盈，RPE层得不到脉络膜血管的供也会变薄、萎缩，光感受器及视网膜的外层紊乱，严重影响视功能。

病理性近视性黄斑病变也是视功能损害和丧失的重要原因之一。研究表明[12]，黄斑病变与很多因素有关，其中年龄的增长、眼轴的延长、屈光度的关系最为密切，并且随着患者年龄增长，屈光度增加以及眼轴的不断增长，其眼底黄斑部萎缩则进一步加重,视功能的损伤也进一步加重。

2 病理性近视光感受器凋亡导致视功能障碍

病理性近视后极部视网膜萎缩目前尚无有效解决办法，该病理改变与光感受器凋亡关系密切；凋亡，是病理性近视中光感受器退变的重要途径之一[13]。研究表明，视网膜色素上皮、脉络膜血管内皮细胞及巩膜成纤维细胞都与光感受器的凋亡密切相关，而病理性近视光感受器凋亡最终会导致视网膜萎缩继而引起视功能障碍。

视网膜色素上皮层位于视网膜光感受器细胞层和脉络膜的Bruch’s膜之间， RPE细胞与一层高度分化的光感受器细胞紧挨着，用其向光感受器细胞伸出的绒毛将光感受器细胞外节包裹于黏多糖间质中，与光感受器细胞外节的相互作用更加便捷，由于光感受器一直暴露于光和氧的外界环境，氧自由基导致膜损伤，为了维持光感受器的正常功能，RPE会在24小时内吞噬光感受器末端的约近百个受损的膜盘，同时RPE还参与生成新的膜盘[14]。Okubo A[15]等研究指出，RPE还参与光感受器脂肪酸的循环利用，起到了“清道夫”的作用，这使得有用的脂肪酸重新进入光感受器脂肪酸循环系统，脂肪酸代谢物及部分碎片会排泄到 RPE基底膜，从而导致脂褐质形成，这也是导致 PPE老化损伤的重要原因之一。综上，RPE的形态及其功能的正常维持对光感受器细胞来说至关重要。

脉络膜毛细血管生理结构的完整性，是光感受器细胞高代谢需求的必要条件，同时也有助于视网膜与脉络膜毛细血管之间营养物质、代谢产物以及细胞因子的交流。RPE基底膜通过自身复杂内折状结构与脉络膜的Bruch’s膜紧密连接，维持着脉络膜毛细血管的稳定[16]。脉络膜内皮细胞的死亡或功能障碍会导致相邻的 RPE缺氧，使 RPE细胞基底面异常分泌 VEGF、 Bruch’s膜损伤，最终导致脉络膜新生血管形成，这使得无法营养视网膜光感受器细胞继而导致其死亡[25]。

巩膜主动重塑是导致病理性近视形成的原因之一。研究表明，病理性近视后巩膜内核层变薄，这使得巩膜成纤维细胞大量减少，继而引发 RPE丢失或变性导致光感受器视锥视杆细胞凋亡，故推测巩膜成纤维细胞与光感受器凋亡密切相关[17,18]。

3 miRNA 在病理性近视视功能保护中起关键作用

miRNA能调控细胞生长，分化和凋亡，许多疾病的发病与miRNA的调控失调有关，miRNA功能异常将导致人类疾病[19]。microRNAs（miRNAs）是内源性非编码单链RNA，是近年来研究发现的一种新的基因调控元件，长约21-23个核苷酸[20]，在动物中，成熟的miRNA通过与mRNA的3′-UTR完全或者部分碱基互补配对，抑制mRNA的转录，从而在转录后实现对靶基因表达的调控[21]，由于其表达直接影响靶基因的功能，故被认为是调节基因表达机制的重要的一部分。

研究表明，miRNA的改变与近视防控密切相关，miRNA对眼球生长有调节作用。Metlapally R[22]等研究首次发现人类巩膜中有miRNAs的表达，且新生儿巩膜中miRNA表达谱高于成人巩膜。miRNAs为调节眼球生长及巩膜膨隆的潜在靶点，巩膜细胞外基质重塑被认为是调控近视可能的新的治疗靶点。miRNA为后转录水平基因表达的关键调节剂，除了在巩膜中有表达外，miRNA转录还在包括视网膜，晶体和角膜的眼球组织中有表达。目前已在转基因视网膜色素变性小鼠模型中有发现四种 miRNAs(mir-96, mir-183, mir-1 and mir-133) 的表达[23]。值得特别关注的是，在病理性近视或高度近视相关脉络膜新生血管中同样发现有 miRNAs (mir-31, mir-150 and mir-184) 表达[24]。Chen KC[19]等通过体外实验探索miR-328和PAX6对近视性RPE和巩膜细胞的作用，确定小鼠眼球组织中存在miR-328，实验表明下调miRNA-328是防控视功能的潜在方法。同时，miRNA还可通过结合并调控视功能相关目标基因来增加病理性近视的患病风险；研究同时也发现低水平基因PAX6是高度近视的风险因素，miR-328的目标基因为PAX6，miR-328与PAX6结合，并调控PAX6基因，这使得PAX严重下调继而增加病理性近视形成的易感性。通过上述研究我们不难发现，miRNA与病理性近视关系十分密切，miRNA或在病理性近视视功能保护中发挥着重要的作用。

4 小结及展望

综上，由于miRNA能够参与细胞生长、分化及凋亡的调控，因此，miRNA在细胞生长发育过程中起着重要的调节作用。同时，miRNA具有高度的保守性、时序性以及组织特异性，研究表明它在病理性近视相关的巩膜、视网膜组织、脉络膜新生血管等中均有表达，它的改变与病理性近视有着密不可分的关系；在国外的相关研究中指出miRNA参与病理性近视视网膜上皮细胞凋亡过程，而国内相关研究稀少。同时，光感受器凋亡最终也会导致视网膜萎缩继而引起视功能障碍， miRNA是否参与光感受器凋亡过程也值得深入研究，miRNA或许是深入研究病理性近视视功能保护机制中的重要治疗靶点，同时，基于miRNA的相关基础研究或许在今后指导病理性近视临床早期防治或延缓病理性近视视网膜萎缩中具备临床转化价值。