NOTCH 信号通路在呼吸系统疾病中治疗作用研究进展

肖振亚，余海滨

（河南中医药大学，河南 郑州）

0 引言

随着我国人口老龄化的日趋严重,环境的不断恶化，受其影响我国呼吸系统疾病的发病率呈快速上升状态,慢性病基于现在社会状况，其发病人数不断上升，有报告显示中国总死亡人数的87%由慢性病引起,其中呼吸系统疾病占致死总数的11%,目前位居第三位[1]。2012年全国居民慢性病死亡率为533/10万，占总死亡人数的86.6%。心脑血管病、癌症和慢性呼吸系统疾病为主要死因，占总死亡的79.4%，由于呼吸疾病的后续复杂治疗问题，目前呼吸系统疾病已成为居民负担最大的疾病[2]。为改善我国居民的生存质量，缓解疾病造成的恶劣后果，迫切要求加强对呼吸系统疾病的研究和治疗。

1 呼吸系统疾病

呼吸系统疾病发病率高，病情多样，目前针对该类疾病的治疗手段效果并不明显，加强研究寻找新的治疗手段和方式十分必要。

呼吸系统疾病是一种常见的易发多发病，呼吸系统疾病是多因素、多步骤逐渐发展形成的，其疾病的发生是接触空气中的有机或无机粉尘，当然各种微生物、异性蛋白过敏原、尘粒及有害气体等能够进入呼吸道的物质和气体都可以引起呼吸系统疾病的发生。由于人体器官结构的原因，呼吸系统首先于外界环境接触，受其影响，发病也是最为容易。现代社会由于环境的改变，大气污染加重，呼吸系统也受到严重影响，出现各种疾病。呼吸疾病发生后出现的症状或轻或重，但是均会影响人们的正常生活，对人们产生负担。目前呼吸系统疾病在城市的死亡率占第3位，而在农村则已经占到首位。

呼吸系统疾病包含众多，疾病多样，主要包括哮喘病、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病等多种疾病。尽管目前对于该类疾病的现有治疗方法众多，但是对于呼吸疾病的治疗效果并不是很理想，提高患者生存质量和缓解病情成为研究呼吸疾病的迫切需求。随着研究的不断深入，越来越多的作用通路被发现，经过长期的不断实验验证结果后发现了其他重要的治疗呼吸系统疾病手段和方法。呼吸疾病的广泛性要求我们寻找新的思路和方法，积极应对呼吸系统疾病的不断变化。

2 Notch 信号通路在机体广泛存在并起着重要的作用

Notch信号通路广泛存在于多种动物体内,在生物发育过程中能够起到重要作用，能够影响多种体内细胞的分化、增殖和凋亡。新近研究发现,Notch信号通路参与多种呼吸系统疾病的发生发展,调控Notch信号通路可影响某些呼吸系统疾病的进展,从而推断这一信号通路的抑制剂或激活剂可预防和治疗呼吸疾病，因此近年来在呼吸系统疾病治疗的研究领域引起了越来越多的关注[3]。Notch基因被发现距今已经有了一百多年时间，1917年该基因在果蝇的体内被发现，因其部分功能缺失使果蝇翅膀边缘造成缺口(Notch)而得名[4]。Notch基因被发现后，学界纷纷加强了对该基因的研究和探索，终于20世纪80年代中期，研究者Artavanis-Tsakonas等人第一次克隆出了Notch基因[5]，这对于Notch基因的研究具有重大意义。

Notch信号通路由受体、配体、CSL（CBF-1，Suppressor of hairless，Lag）DNA结合蛋白、其他的效应物和Notch的调节分子等组成。该通路构成复杂多样，通过研究发现在哺乳动物体内有 4种 Notch受体（包括 Notch1，2，3，4）和 5种 Notch配体（包括Delta-like 1, 3, 4，Jagged1，Jagged2）。通路激活就能对机体产生作用，完成则需要经过三步酶切过程，包括Sl、S2、S3三个蛋白性裂解位点。S1裂解发生于分泌途径，Notch受体与配体结合后导致两种蛋白水解；S2蛋白的水解由TNF-α 转化酶TACE介导；随后S3在跨膜内结构的水解由早老素依赖的γ-促分泌酶介导，从而导致胞内区段的释放[6-7]。由上可知，经过上述过程后，NICD（Notch intracellular domain）进入细胞核与转录因子CSL结合,形成NICD/CSL转录激活复合体，从而激活转录抑制因子家族的靶基因，发挥作用并对机体产生影响。

随着对Notch信号通路研究的不断加深，Notch信号通路在体内的作用被不断发现。目前越来越多的试验证实了Notch信号通路能够调节细胞的发育及最终走向。

3 调控Notch 信号通路有助于治疗呼吸系统疾病

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstruction pulmonary disease，COPD)是一种以气流受限且不完全可逆为主要特征的呼吸系统的常见疾病，COPD是重大慢性疾病，疾病发生后能够对人类的健康和生活产生重大影响。世界卫生组织( WHO) 所提供的数据显示，该疾病已经是当前死亡率处于第3位的重大疾病[8]。COPD的病因病机复杂多样，其发病一般与多种因素有关。近年来国际上对COPD的防治进行了深入的研究，尽管在治疗方法和药物上有了一定发展，但是并不能阻止肺功能的持续下降和疾病的持续进展。近年来COPD的患病率持续增高，致残率和由此而引起的疾病负担也在不断上升，已成为重大的公共卫生问题，受到了世界各国的广泛重视。因此，提高COPD预防和治疗的水平，加强对治疗药物的临床与基础研究，具有重要的实际意义和明显的社会效益。Notch信号通路的出现为COPD的治疗提供了新的研究方向，研究人员加大了对通过调控Notch信号通路干预治疗COPD的各种实验研究。通过研究发现：吸烟导致形成的慢性阻塞性肺疾病与Notch 信号通路有关[9]。并且有研究表明，Notch通路能够影响T淋巴细胞的分化，并对生物机体产生作用影响，通过激活Notch信号通路，达到了减缓COPD发展进程的结果[10]。在杨鑫娜等人的实验中发现使用抑制剂作用于COPD小鼠，阻断Notch信号通路后，COPD小鼠的炎症反应得到改善，炎症症状明显改善减轻，实验表明对Notch信号通路进行调控能够对COPD发展进程起作用[11]。

支气管哮喘（bronchialasthma）作为呼吸道疾病的一种在人们生活中十分常见，作为一种慢性疾病，慢性炎症为该疾病的主要特征。研究发现Notch信号通路参与了哮喘的病理过程，炎症反应、气道高反应、气道重塑及气道血管重塑是哮喘的主要病理特点[12]。崇蕾等人在实验中阻断Notch信号通路发生作用，观察实验结果，证实抑制Notch信号通路的作用能够改善哮喘的气道炎症[13]。周敏等进行的哮喘小鼠实验中结果表明Notch1在支气管哮喘发病环节中是起到促进作用，Notch的激活促进了哮喘的进程[14]。胡美等进行的实验中也发现了Notch信号通路能调控哮喘小鼠气道上皮下纤维化这一气道重构现象,抑制Notch信号通路后减轻哮喘症状，改善了哮喘的气道重塑[15]。

支气管肺癌（lung cancer）是各类疾病中发病死亡率增长速度最快的疾病。目前肺癌的病因并不明确，有资料显示，长期吸烟与肺癌的发生密切相关。在病理上其类型分为小细胞癌和非小细胞癌。研究表明，Notch信号在非小细胞肺癌中起促瘤作用，而在小细胞肺癌中起抑瘤作用[16]。上述研究表明Notch信号通路与肺部肿瘤的发生进展有关联，加强对该通路的进一步研究具有重要的意义。由于Notch信号通路作用广泛，目前对其研究的并不全面，但是就已经发现的通路作用来说，对于治疗疾病具有重要意义，所以在呼吸疾病研究治疗中也应该深入研究。

肺纤维化（pulmonary fibrosis）是间质性肺炎（Interstitial pneumonia）中的一种，间质性肺炎发病病因多样，多种因素原因均可以引起该疾病的发生，由于肺炎的反复发作，最终会导致形成肺纤维化的出现。肺部纤维化出现后，瘢痕组织的形成出现导致肺部的器官功能受到影响，呼吸功能因此受到损害，随之会严重影响人体呼吸的正常进行，导致呼吸困难衰竭，进而影响人们的正常生活。近年来，由于肺纤维化的严重影响，患病后患者生存期较短，最终导致死亡人数不断上升，已经成为重大呼吸疾病之一，所以对该疾病的研究治疗十分迫切。目前对于此疾病的治疗手段和方法众多，但是治疗手段单一，效果并不明显，寻找新的治疗依据和方法十分重要。研究发现，Notch信号通路的作用与肺纤维化的发生进展存在关系，该通路参与了肺纤维化的病理过程。在肺纤维化的治疗研究中，Notch通路的激活促进了肺间质纤维化的发生进展，而阻断Notch信号通路则可以延缓肺间质纤维化的进程[17]。上述各种实验结果都证实了Notch信号通路在慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺癌、肺纤维化等呼吸系统疾病中能够作用于疾病的发生进展，调控该信号通路有助于多种呼吸系统疾病的治疗。

4 研究展望

Notch信号通路在呼吸系统疾病的治疗过程中具有影响广泛、靶细胞多的特点。近几十年来，随着对Notch信号通路研究的不断加深，Notch信号通路的作用不断显现，调控Notch信号通路能够对多种呼吸系统疾病产生作用，有助于呼吸系统疾病的治疗。对Notch信号通路的深入研究，具有重大实际意义和社会效益，能为防治呼吸系统疾病提供新的思路和方法。