免疫治疗与靶向治疗强强联手，晚期肝癌治疗取得重大突破

□张业繁 赵宏

2020年5月14日凌晨，研究肝癌的专家们都非常欣喜，因为肝癌治疗取得了一项重大突破——代号为IMbrave150的临床研究结果在医学顶级期刊《新英格兰医学》杂志上公布了。这一结果开辟了免疫治疗联合靶向治疗这种新型的治疗理念，打破了十余年来晚期肝癌只有靶向治疗的单一模式，改变了晚期肝癌治疗的格局，可能完全改变晚期肝癌的治疗模式。

十余年罕逢敌手，靶向治疗独孤求败

目前，晚期肝癌的一线治疗主要还依靠靶向药物的单一模式。无论是在2007年上市的索拉非尼，还是在2018年上市的仑伐替尼，都属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂。

一说到靶向治疗，可能大家心里都会有一个概念，靶向药就像导弹一样能够精准打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。但肝癌的靶向治疗其实没有那么精准。肝癌细胞比其他肿瘤细胞要难对付得多，并没有非常明确的单一靶点能够标记这种癌细胞，并且它自己还能产生很多耐药的酶，因此我们才需要多靶点的靶向药来治疗肝癌，而这种治疗的实际效果其实并不令人非常满意。

回顾过往临床研究，索拉非尼（SHARP研究和Oriental研究）以及仑伐替尼（REFLECT研究），按RECIST标准来评价其客观缓解率（肿瘤缩小30%以上）均未超过20%，甚至只是个位数，而中位生存时间也往往只有1年左右，只能说差强人意。当然这主要还是因为肝癌这个犯罪分子太过狡猾，难以对付，这也导致十余年来除靶向治疗外，在晚期肝癌治疗领域死水一潭，没有石破天惊的重大突破。

免疫药物另辟蹊径，单药治疗折戟征程

什么是免疫治疗呢？在2011年顶级期刊《CELL》发表的文章中，我们可以了解到，肿瘤细胞是非常狡诈的，它有十大特征，其中一个特征就叫做免疫逃逸。我们可以把肿瘤细胞形象地理解为犯罪分子，而免疫细胞就是警察。惯犯往往具有很强的反侦查、反追捕能力，而在细胞水平上，这种能力就表现为肿瘤细胞能够通过一系列信号传导途径来逃避免疫细胞的识别和杀伤。这些“犯罪分子”可能会戴上头罩，让“警察”难于识别；更有甚者，他们还利用法律漏洞限制“警察”的执法权，从而直接影响了“警察”逮捕“坏人”的效率。在这里，“头罩”就是肿瘤细胞表面表达的PD-L1，束缚“警察”手脚的就是免疫细胞表面的PD-1，它们被统称为“免疫检查点”。而目前免疫治疗领域最火的“免疫检查点抑制剂”正是要解决这个问题，通过PD-1单克隆抗体去解放警察（免疫细胞），或者通过PD-L1抗体去摘下犯罪分子（肿瘤细胞）的头罩，从而达到更好抓捕“坏人”的效果。

然而非常遗憾的是，无论是免疫检查点抑制剂O药（CheckMate459研究），还是免疫检查点抑制剂K药（KEYNOTE240研究），用PD-1抑制剂单药治疗肝癌虽然患者生存有延长趋势，但从统计学角度分析均未取得阳性结果，折戟沙场。虽然遗憾，但是大家并没有打消对免疫治疗的期望，既然单药有获益趋势，说明其有用但又不够有用，因此联合使用免疫治疗药物的治疗理念也就应运而生。

靶向免疫优势互补，强强联手未来可期

在IMbrave150研究中，全球共入组501名患者，中国患者扩展入组后有194名。患者同时接受阿替利珠单抗（Atezolizumab，PD-L1单抗、免疫检查点抑制剂）和贝伐单抗（Bevacizumab，针对肿瘤新生血管VEGF的分子靶向药物），每隔三周静脉输注一次的治疗；对照组为传统的口服分子靶向药物索拉非尼，一日两次。试验取得了成功。在全球人群中，联合组的中位肿瘤无进展生存期为6.8个月，索拉非尼组为4.3个月，降低了41%的进展风险；对于中国人群，联合组的中位无进展生存期为5.7个月，索拉非尼组为3.2个月。在中位生存期方面，全球人群和中国人群中联合组的中位生存期均未达到，也就是死亡人数还未达到50%；而索拉非尼组的中位生存期已达到，分别为13.2个月和11.4个月。联合治疗降低了42%的死亡风险。

回首既往晚期肝癌的相关临床研究，无论是索拉非尼、仑伐替尼还是PD-1单药，其客观缓解率均较低，早期的靶向药物仅为2%到3%左右。而目前IMbrave150研究的联合治疗客观缓解率高达27%，这个结果可以说是非常令人兴奋的，它达到了“1+1＞2”的效果，打破了十余年来晚期肝癌治疗效果没有突破的现状，可能为肝癌治疗模式带来革命性的改变，为众多肝癌患者带来了巨大的希望。也正因为如此，今年新鲜出炉的2020NCCN指南已经把阿替利珠单抗和贝伐单抗的免疫联合治疗作为晚期肝癌一线治疗的推荐方案。

值得一提的是，这项双靶点的治疗研究被命名为IMbrave，英文翻译过来就是“我很勇敢”。正如它的名字所说，它“勇敢”地挑战了晚期肝癌治疗难以突破的神话，为临床专家们带来了巨大的信心，为患者带来了战胜病魔的勇气。

更令人高兴的是，阿替利珠单抗和贝伐单抗的组合只是成功的开始。目前还有很多免疫+靶向联合治疗方面的研究在开展，有一些已经看到了积极效果，比如仑伐替尼联合帕博丽珠单抗（也被称为可乐组合）在今年召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上公布了扩大样本的数据，据称客观缓解率高达46%，中位生存时间达22个月。

国产的PD-1联合治疗也有不俗表现，由中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授作为PI（编者注：首席研究员，学术带头人）的探索性临床研究结果表明，信迪利单抗联合高或低剂量的IBI305（国产抗VEGF单抗）的客观有效率达到了30%左右，低剂量（7.5mg/kg，q3w）IBI305组也获得了确切的疗效，且安全性更好，这一结果也在此次ASCO披露。

相信随着这些研究结果的逐步公布，肝癌的治疗一定还会迎来越来越多的改善和突破，为病患带来更好的治疗效果和新的希望。

（来源：菠萝因子）