药用复合膜易氧化物检验方法影响因素探讨

常亮，熊马剑，朱碧君

江西省药品检验检测研究院，国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室，江西省药品与医疗器械质量工程技术研究中心，南昌 330029

易氧化物是衡量药包材中可浸出还原物质总量的一个检查项目，主要用于以塑料［1］、橡胶［2］等材质制成的药包材的溶出物指标控制。作为药包材中药品、特别是固体制剂的主要软包装材料，药用复合膜的原辅材料由塑料膜、胶黏剂、油墨及其他材质组成。其中塑料聚合物单体烯烃［3］，塑料添加剂、油墨［4］、胶黏剂［5］的游离析出物等成分均能造成易氧化物结果增大，并可能迁移至包装药品影响药效安全，故药用复合膜通则［6］规定易氧化物的限值为供试液与空白液的差值不得过1.5 mL。本文以双向拉伸聚丙烯/镀铝聚酯/聚乙烯药用复合膜为代表，从溶液制备到滴定过程，对该项目试验方法进行研究探讨，分析主要影响因素。

1 仪器与试药

1.1 仪器

瑞士万通916 自动电位滴定仪；瑞士梅特勒-托利多MS-105 电子天平（精度0.000 1 g）；常州亿通HH-6 数显恒温水浴锅；德国艾卡C-MAGHP7 加热板，刻度裁刀。

1.2 试剂和试药

高锰酸钾滴定液（0.02 mol/L，本单位标定，临用前用水稀释）；硫代硫酸钠滴定液（0.1 mol/L，本单位标定，临用前用水稀释），硫酸（分析纯），碘化钾（分析纯），水为蒸馏水。

药用复合膜样品：双向拉伸聚丙烯/镀铝聚酯/聚乙烯药用复合膜，来源于国内药用复合膜生产企业，批号20180401。

2 试验方法

2.1 溶液制备

2.1.1 浸出液取复合膜样品600 cm2，裁成3 cm×0.3 cm的条状，置锥形瓶中，精密加水200 mL，称定重量，置已预热至70 ℃的恒温水浴中，浸泡2 h 后取出，放冷，用水补重，摇匀。

2.1.2 空白液精密量取水200 mL，照“2.1.1”项下方法同法制成空白溶液。

2.2 滴定

精密量取上述浸出液20 mL，精密加入高锰酸钾滴定液（0.002 mol/L）20 mL 与稀硫酸1 mL，煮沸3 min，迅速冷却，加入碘化钾0.1 g，在暗处放置5 min，置自动滴定仪上，用硫代硫酸钠滴定液（0.01 mol/L）滴定，读数。另取空白液同法操作，计算二者差值。

3 影响因素试验结果

3.1 样品裁切

取平行样品，按上述试验方法，在“2.1.1”浸出液制备过程中，分别裁成2 cm×0.5 cm、3 cm×0.3 cm、4 cm×0.25 cm 的条状，再同法进行测定，结果样品的滴定值分别为19.423 5 mL、19.408 8 mL、19.419 6 mL，RSD 为0.04%。

3.2 浸出温度

取平行样品及空白液，按上述试验方法，在“2.1.1”浸出液制备过程中，分别置于68、70、72℃的恒温水浴中，再同法进行测定，结果见表1。

表1 不同浸出温度滴定结果比较

3.3 煮沸时间

取平行样品及空白液，按上述试验方法，在“2.2”滴定过程中，置加热板中间同一位置加热，从溶液冒泡开始计时，分别煮沸2、3、4、5 min，再同法进行测定，结果见表2。

表2 不同煮沸时间滴定结果比较

3.4 碘化钾加入量

取平行样品及空白液，按上述试验方法，在“2.2”滴定过程中，分别加入碘化钾0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13 和0.14 g，精确至±0.001 g，再同法进行测定，结果见表3。

表3 不同碘化钾加入量滴定结果比较

3.5 暗处放置时间

取平行样品及空白液，按上述试验方法，在“2.2”滴定过程中，加入碘化钾后，在暗处分别放置4、5、6 min，再同法进行测定，结果见表4。

表4 不同暗处放置时间滴定结果比较

4 讨论

4.1 结果分析

根据上述各影响因素在设计范围内的试验结果，可以发现样品的不同裁切方式、暗处放置时间对试验结果影响较小；浸出温度对试验结果影响较大，随浸出温度增加样品滴定值明显减少，空白变化不明显，造成结果的增大，可能原因为样品中更多还原物质被高温浸提出来，建议准确控制温度为70 ℃；随煮沸时间的增加，超过3 min 时样品滴定值有降低的的趋势而空白变化不明显，造成结果（差值）的增大，可能原因为随着煮沸时间延长浸出液中更多的弱还原性物质被氧化［7］，因此不建议煮沸时间超过标准规定的3 min；碘化钾加入量对样品滴定值和空白滴定值均有影响，见图1，随着加入量的提升样品和空白滴定值均呈现上升趋势，并在加入量为0.10～0.14 g 范围进入相对稳定的平台期，因此建议加入量应在符合标准（0.1 g）的情况下，尽量大于0.10 g。

图1 不同碘化钾加入量滴定结果变化趋势

4.2 滴定方式选择

药用复合膜通则规定易氧化物方法为手动滴定，在临近终点时需加入淀粉指示液，有文献［8,9］表明指示液加的过早淀粉容易和碘单质结合，导致滴定结果偏低；加的过晚则容易滴过，对检验人员操作要求较高。自动电位滴定法通过测量电位变化确定滴定终点，减少了人为因素带来的偶然性误差，更能保障数据的准确性，也更加适合于对影响因素的平行比对。

4.3 考察因素的选择

在日常检验中，检验人员经常要面对连续检验多批次样品的情况。对易氧化物检查而言，同时处理多份样品难以在样品裁切的整齐度、煮沸和放置时间等方面完全与标准参数一致，在一些方面可能存在些许偏差，例如煮沸时间，同时放在加热板上的多份样品，受瓶壁厚度及加热板不同位置温度不均匀的影响，沸腾时间不一致，难以同时计时造成偏差。此外，对于标准参数的变化范围，如浸出温度YBB 标准规定为“70 ℃±2 ℃”；碘化钾的加入量“0.1 g”，药典凡例［10］规定为0.06～0.14 g，实验也作出了相应考察。

4.4 小结

本项实验综合考察了药用复合膜易氧化物操作过程中常见的几个影响因素，分析了各因素对试验结果的影响情况，为法定标准执行过程中操作的科学性、规范性提供了一些参考依据。