儿童烟雾病误诊为急性播散性脑脊髓炎原因分析

冯 源，马洁卉，孙 丹，黄 胜，胡家胜，吴革菲

烟雾病是一种目前病因未明的慢性进行性脑血管病，该病临床表现复杂，诊断困难，常有误诊及漏诊情况出现。本文分析我院2019年1—12月收治的曾误诊的2例儿童烟雾病的临床资料，现报告如下。

1 病例资料

【例1】女，8岁11个月。因精神反应差伴右侧肢体无力4 d入院。患儿病前2周有呼吸系统感染症状。4 d前出现精神反应差，睡眠增多，可唤醒及交流，记忆力减退，以近事遗忘为主。右上肢持物无力，难以完成写字等精细动作，右下肢跛行。既往身体健康。查体：嗜睡状。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音;心律92/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹软。神经专科查体：右侧肢体肌力4级，左侧肢体肌力5级，右侧轻偏瘫试验阳性，四肢肌张力正常，双侧腱反射正常，双侧病理征阴性，脑膜刺激征阴性。门诊行头颅MRI检查示左侧脑室旁异常信号影，首先考虑脱髓鞘改变。入院后血常规和生化检查未见异常。病原学检查提示肺炎支原体IgM阳性，肺炎支原体抗体阴性。脑脊液白细胞数12×106/L，氯离子122.1 mmol/L,糖2.64 mmol/L,蛋白0.4 g/L。脑脊液培养、墨汁染色及抗酸染色未见异常。单纯疱疹病毒Ⅰ型及Ⅱ型DNA、巨细胞病毒DNA、水痘-带状疱疹病毒DNA和乙型脑炎病毒核酸检查均阴性，寡克隆区带检查阴性。颈胸腰段MRI检查未见异常。脑电图检查示界限性脑电图，左侧枕区α指数略减少，活动稍增多；脑干听觉诱发电位、体感诱发电位和视觉诱发电位均无异常。入院后初步诊断急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis, ADEM)，予以丙种球蛋白每日1 g/kg静脉注射，连用2 d；甲泼尼龙冲击治疗每日20 mg/kg静脉注射，每5 d减半剂量，15 d后改为口服泼尼松片每日50 mg；阿奇霉素每日250 mg口服，吃3 d停4 d，以及抗感染及补钾、补钙等对症支持治疗。住院15 d，患儿意识状态清楚，右侧肢体持物好转，精细动作稍差，右下肢肌力恢复，可正常行走及跑动。予带口服泼尼松片(每日50 mg，4周后逐渐减停)出院，且出院后继续给予阿奇霉素每日250 mg口服，吃3 d停4 d，总疗程4周。出院后6周，患儿因持续发热3 d，右侧肢体无力1 d再次入院。查体：意识清楚。右侧肢体肌力4级，右侧Babinski征阳性，右侧腱反射稍迟钝。行头颅MRI加磁共振动脉造影(magnetic resonance angiography, MRA)检查提示双侧额叶异常信号影，颅底异常血管网影，烟雾样改变。脑电图检查提示稍多量多灶性慢波，右额极稍突出，哭闹后慢波延缓消失。确诊烟雾病。后转入我院神经外科行脑-硬脑膜-动脉血管融合术，手术顺利。术后3个月随访，患儿恢复良好，右下肢肌力接近正常，右上肢肌力稍差，精细动作稍笨拙。

【例2】女，2岁11个月。因走路不稳3 d入院。患儿病前1周有呼吸系统感染症状。3 d前起床活动时出现走路不稳，不愿活动，睡眠较平时增多，偶咳数声，有流涕，无发热及抽搐等不适。症状持续无好转，就诊我院。查体：意识清楚。咽充血，双侧扁桃体无增大；心、肺及腹部查体未见明显异常。神经系统检查：左侧肢体肌力4级，轻偏瘫试验阳性，双侧病理征阴性，腱反射可对称引出。门诊查血白细胞14.18×109/L,中性粒细胞0.468，淋巴细胞0.489，红细胞4.93×1012/L，血红蛋白134 g/L，血小板244×109/L。髋和膝关节正位和外展位X线检查提示双侧髋关节及膝关节未见明显异常。初步诊断ADEM。入院后检查：血生化检查未见异常，病原学检查提示肺炎支原体IgM阳性，肺炎支原体抗体1∶320，结核芯片、人类免疫缺陷病毒和梅毒抗体检查阴性。脑脊液白细胞数4×106/L，氯离子123 mmol/L,糖2.72 mmol/L,蛋白0.3 g/L。脑脊液培养、墨汁染色及抗酸染色未见异常，单纯疱疹病毒Ⅰ型及Ⅱ型DNA、巨细胞病毒DNA、水痘-带状疱疹病毒DNA及乙型脑炎病毒核酸检查均阴性。寡克隆区带检查阴性。自身免疫学脑炎抗体检查阴性。脑电图检查提示背景活动枕区优势节律稍慢。头颅MRI检查提示右侧额叶异常信号影，首先考虑脱髓鞘，见图1a、1b。颈胸腰段MRI检查未见异常。给予丙种球蛋白每日1 g/kg静脉注射，连续使用2 d；甲泼尼龙冲击治疗每日20 mg/kg静脉注射，每5 d减半剂量，15 d后改为口服泼尼松片每日30 mg；同时口服阿奇霉素每日150 mg，吃3 d停4 d；并给予补钾、补钙等对症支持治疗。治疗10 d后再次复查头颅MRI提示右侧额叶及皮层下、右侧侧脑室旁可见异常信号影，ADEM可能性大。治疗26 d后，患儿左侧肢体肌力5-级，可正常活动，出院。予泼尼松片每日30 mg，口服6周逐渐减停；阿奇霉素每日150 mg，吃3 d停4 d，总疗程4周。出院1个月后复查，患儿左侧肢体肌力不能完全恢复，MRI检查示脑白质脱髓鞘样异常信号影未能完全消散。病程3个月后给予利妥昔单抗治疗(375 mg/m2，每周1次，连续4周)。治疗后随访，行头颅MRI检查示脑白质脱髓鞘样改变稍许消失，肢体活动无明显异常。病程第15个月，患儿再次出现右侧肢体运动障碍，主要表现持物不稳，行走易摔倒。再次入院查体：四肢肌力Ⅲ～Ⅳ级。双侧肢体病理征阴性，腱反射大致对称。完善头颅MRI及MRA检查提示烟雾病改变，见图1c和1d。后转入我院神经外科行脑-硬脑膜-动脉血管融合术，手术顺利。术后3个月随访，患儿恢复良好，可行走，持物力量稍弱，复查头颅MRI提示脑白质脱髓鞘样异常信号影较前部分消失。

2 讨论

2.1疾病概述 烟雾病是一种独特的慢性、进行性脑血管疾病，主要表现为Wills环周围双侧动脉狭窄或闭塞，同时颅底血管网形成烟雾状的侧支循环[1]。流行病学调查显示，烟雾病东亚人群发病率高，且10%～15%的病例为家族性发病，提示存在遗传性病因[2]。儿童及青少年是缺血性烟雾病的高发年龄段。烟雾病临床表现各异。在儿童烟雾病当中，通常表现为脑缺血症状，尤其在剧烈运动、哭泣及吹口琴等活动引起的过度换气之后。肌无力、意识障碍、头痛、癫痫发作、言语障碍和感觉障碍烟雾病患者较常见。此外，烟雾病患者还可能出现不自主运动，如舞蹈症和震颤。反复脑缺血发作的烟雾病患儿，可出现脑萎缩，导致精神障碍或智力倒退。部分烟雾病患者仅有头痛表现。烟雾病患者大脑后动脉相对较少累及[3-4]。

2.2诊断标准 在单侧或双侧脑血管病变符合儿童烟雾病影像学[数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)和MRA]改变的基础上，排除其他合并疾病(包括自身免疫性疾病、脑膜炎、颅内肿瘤等)，即可诊断儿童烟雾病。儿童烟雾病DSA主要影像学改变:①颈内动脉(internal carotid, ICA)末端和(或)大脑前动脉(anterior cerebral artery, ACA)和(或)大脑中动脉(middle cerebral artery, MCA)起始段狭窄或闭塞；②动脉相出现颅底异常血管网。儿童烟雾病MRA主要表现：①ICA末端和(或)ACA和(或)MCA起始段狭窄或闭塞；②基底节区出现异常血管网(在1个扫描层面上发现基底节区有2个以上明显的血管流空影时，提示存在异常血管网)[3]。

2.3鉴别诊断 本文2例儿童烟雾病均误诊为ADEM，故临床上需对儿童烟雾病和ADEM进行鉴别。ADEM是儿童期常见的中枢神经系统脱髓鞘病，多数患儿在起病前存在感染或疫苗接种的诱因，发病时有典型脑病表现，主要包括容易激惹及意识水平下降，从嗜睡到昏迷不等；其他常见症状主要有急性轻偏瘫、小脑性共济失调、视神经炎及脊髓功能障碍；而失语、运动障碍和感觉障碍不太常见。ADEM在MRI上主要表现为T2加权成像和FLAIR成像的高信号，急性期可见增强；病变通常位于大脑双侧脑白质，但多不对称；有时可累及灰质，特别是丘脑及基底节区；大片的融合性病灶常有占位效应[5-6]。通常情况下，ADEM预后良好，其影像学异常在治疗2个月后复查，多可以缓解，甚至消失[7]，这也是儿童烟雾病和ADEM两种疾病影像学鉴别难点，但两种疾病常见的损伤位置及形态均不同。有文献报道显示儿童烟雾病中，超过半数累及浅部和深部边缘带，深部边缘带的缺血性损伤因易沿边缘带出现，故有时呈串珠样或条索样改变[8]。而ADEM几乎累及所有白质，脑干及脊髓也是常见的累及部位，病灶较大且相互融合[7]。

2.4治疗方法 ①药物治疗：临床上针对烟雾病药物治疗无确切依据，2012年日本烟雾病指南提到抗血小板药物的使用可能加重烟雾病出血的风险，且一旦出现出血临床不易止血，严重影响预后[1]。②手术治疗：颅内外血管重建手术对脑缺血型烟雾病有效。近年也有研究指出，脑血管重建手术使烟雾病患者5年内再出血率从31.6%降低至11.9%[9]。因此，在发现烟雾病后及早进行手术治疗现已达成共识。手术方式主要包括直接血管重建手术和间接血管重建手术。前者最常见的手术方式为颞浅动脉-MCA支吻合术；后者包括脑-硬脑膜-动脉血管融合术和脑-肌肉血管融合术等[2-3]。本组2例均行脑-硬脑膜-动脉血管融合术。

2.5误诊原因分析 ①烟雾病为慢性进展性疾病，病程较长，由于病变阶段不同或受累血管病变程度及范围不同，临床表现复杂多变，且部分患者仅有认知功能障碍、意识障碍、癫痫、不随意运动或头痛等症状。有报道指出，在儿科神经系统疾病当中，缺血性卒中样症状易被误诊，临床需和偏头痛、癫痫、ADEM、分离-转换障碍等疾病相鉴别[9]。本文2例均有前驱感染史，存在脑病及局灶性神经功能受损表现，临床症状及体征复杂，加之部分医生对该疾病缺乏了解，容易出现误诊、漏诊。②接诊医生阅片能力不足，未及时发现患儿影像学表现与典型ADEM不符，从而未能尽快完善头颅血管影像学检查。本文2例影像学表现均以脑白质损伤为主。有学者认为烟雾病主要病理过程是血管进行性病变导致局部脑血流量降低，脑灌注量下降，深部的脑白质位于ACA和MCA供血的边缘带，容易出现边缘带低灌注现象，也是烟雾病常见的损伤区域，脑白质在受到慢性低灌注影响后可出现脱髓鞘样改变[10]。有学者在啮齿动物模型上证实，发生梗死或组织坏死之前，脑白质会发生胶质细胞增生脱髓鞘和轴突变性等变化，这种效应可导致T2加权成像、DWI和FLAIR上脑白质呈较高信号[11-12]。从影像学和病理学上分析，在梗死或组织坏死发生前，脑白质的微观结构已发生改变，当烟雾病患者脑血流灌注得到改善时，这种脑白质微观结构的改变存在可逆性[13-14]。部分烟雾病患者脑白质异常信号可逐渐消退。本文2例就诊初期接诊医生头颅MRI阅片均未能结合临床特点进行综合辩证分析，是造成误诊的重要原因，但在随后的诊疗工作中及时发现错误，结合MRA确诊，避免了进一步误诊误治。

2.6防范误诊措施 临床医生应当认真学习和总结烟雾病的临床及影像学特点，提高对其警惕性及认识度，提升自身诊疗水平，并不要被固有诊断思维所限制。当初诊患儿存在急性神经系统局灶性损伤表现时，要结合临床及初步的影像学检查进行辩证分析，可疑卒中者需选择MRA或DSA检查，特别是疑诊ADEM患儿在已使用糖皮质激素治疗情况下，临床及影像学变化为非典型ADEM表现时，更要开阔思路，进一步寻找病因，以减少误诊误治发生。