胰十二指肠切除术后胰瘘的影响因素研究进展

王 鹏 张玉宝

胰瘘(Pancreatic fistula，PF)的定义为胰腺导管上皮与其他上皮表面形成的异常通道，内有源自胰腺富含酶类的液体。胰十二指肠切除术(Pancreaticoduodenectomy，PD)术后胰瘘(Postoperative pancreatic fistula，POPF)的诊断标准为“术后>3天时，引流液淀粉酶含量大于血清淀粉酶正常值上限的3倍，且与临床治疗预后相关”。据统计，POPF的发生率约为3%～45%[1]。因胰腺断端-空肠(或胰腺断端-胃)吻合口的存在，PD术后胰瘘是一种混有胰液和消化液的混合瘘，消化液使胰酶激活造成继发的感染、出血等。本文就POPF相关影响因素进行综述，以揭示全身因素、胰腺局部因素、手术相关因素与POPF的关系，为临床工作提供一定指导。

1 全身因素

1.1 营养状态

BMI指数(Body mass index，BMI)是目前国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准。李韬等[2]进行了一项包含2 332例PD病例(其中发生POPF的病例405例)的Meta分析，得出BMI≥25 kg/m2的病人发生胰瘘的几率明显高于BMI<25 kg/m2的病人(87vs. 52，OR=3.52，95%CI：2.31～5.36，P<0.05)。Sato等[3]研究发现BMI越高的患者发生POPF的几率越高，在此研究中，还通过研究BMI/PNI(Body mass index/Prognostic nutritional index)得出进一步结论，POPF患者的BMI/PNI比值明显高于无POPF患者(0.54vs. 0.45，P=0.0007)，BMI/PNI指数或可作为POPF的术前预测因子。BMI影响POPF发生，其机制可能为高BMI患者胰周及腹腔内脂肪较多，胰腺暴露困难、手术难度增加，也有可能与高BMI患者的胰腺质地较软相关，具体机制仍需进一步研究。此外，人血清白蛋白对于POPF的发生也有一定影响，Relles等[4]通过研究446例PD患者术后并发症并使用Clavien进行分级得出结论：血清白蛋白<25 g/L者发生胰瘘并发症的风险明显高于血清白蛋白≥25 g/L者(18.5%vs. 3.6%，P=0.01)。笔者认为这与正常水平的血清白蛋白能够减轻术后组织包括胰肠吻合口附近组织的水肿、减少腹腔积液有关。Cloyd等[5]在研究176例PD患者(其中27例发生胰瘘)术后第一天血清淀粉酶与血清白蛋白关系时发现低白蛋白会影响组织修复及再生能力。因此对于PD手术患者，维持血清白蛋白至关重要，部分学者认为围手术期保证患者血清白蛋白>35 g/L能够有效降低POPF的发生概率(23%降至18.6%)[6]。

1.2 黄疸

黄疸可导致患者肝功能损伤、凝血功能障碍，并增加手术难度。伍炜等[6]进行了包含137例PD患者资料的回顾性研究，表明术前总胆红素≥171 μmol/L患者的胰瘘发生率高达20%，而术前总胆红素<171 μmol/L患者仅为7%，可见术前减黄可降低POPF的发生率。术前减黄能够改善患者全身状态、凝血功能及肝功能[7]，但术前减黄对POPF的影响尚存争议[8]。因考虑到术前减黄也为有创操作且胆汁外引流可能造成电解质紊乱，同时可能增加感染、出血相关风险，因此患者是否应行术前减黄应根据患者具体病情，尤其是胆红素水平谨慎决定。有相关研究表明对于总胆红素高于 256 μmol/L即严重黄疸患者应及时开展减黄治疗以改善患者肝功能与一般状态[9]。

2 局部因素

2.1 胰腺质地

目前国内外学者认为，胰腺质地与胰瘘的发生密切相关[10]。对此，D′Onofrio等[11]进行了71例PD患者POPF发生率与胰腺质地相关研究，结果显示17例胰腺软质病变患者的胰瘘发生率为53%，24例胰腺质地中等的患者中胰瘘的比例较低，为34%，而26例胰腺质地较硬的患者中胰瘘的比例最低，为31%，此结果与之前的理论相符。有学者还对胰腺质地、胰瘘发生与疾病的病理类型进行研究[13]，发现病理类型为慢性胰腺炎和胰腺癌的患者POPF发生率明显低于其他病理类型(仅为0～5%)，可能与慢性胰腺炎和胰腺癌的患者往往胰腺纤维化程度较重、质地硬、胰管扩张、吻合容易操作且牢靠有关。日本学者Harada等[12]还深入研究了胰腺质地的术前预测、胰腺质地与胰瘘及胰腺外分泌功能的相关研究，Harada等通过应用声辐射力脉冲(Acoustic radiation force impulse，ARFI)测定胰腺剪切波速(Shear wave velocity，SWV)以预测胰腺质地及胰瘘，结果显示SWV与胰腺纤维化程度呈正相关(r=0.660，P<0.001)，与术后淀粉酶及胰液量呈负相关。32例软胰腺(SWV<1.54 m/s)患者POPF发生率明显高于30例硬胰腺(SWV≥1.54 m/s)患者(63%vs.17%，P<0.001)。胰腺质地软的患者POPF发生率升高，除胰腺质地软者胰腺外分泌功能强之外，还与胰腺质地软的患者往往不合并胰腺炎、胰管较细有关，使得进行胰肠吻合或胰胃吻合时操作困难、吻合口缝合不够牢固、容易发生撕裂有关；且胰腺质地软的患者大多不伴有胰腺炎或病理类型不为胰腺癌，而多数胰管不扩张，且胰腺外分泌功能较强，增加了胰瘘的风险[14]。除使用ARFI成像预测POPF发生风险外，Aranha等[15]学者还应用MRI手段计算胰腺-肌肉信号强度比值，反映胰腺质地。另外，一项CT相关研究证实，胰腺高动脉血流(Arterial flow，AF)和平均通过时间(Mean transit time，MTT)与胰瘘发生关系密切[16]，其中AF>80 mL/(min·100 mL)与MTT<16 s显示出对POPF的高敏感度和高特异性。

2.2 胰管直径

影响POPF发生的另一胰腺局部因素是胰管直径(Main pancreatic duct diameter，MPD)。在D′Onofrio等[11]的研究中患者按MPD值分为三组(<3 mm，3～6 mm，>6 mm)进行分析，发现在MPD值<3 mm 时POPF的发生率为45%，而在中间值时，POPF发生率较低(40%)，而MPD>6 mm 时POPF发生率最低(15%)。胰管直径一方面影响术中胰肠吻合的难度，若胰管过细尤其是直径<3 mm者，术后发生胰瘘的几率明显升高[17]；另一方面胰管扩张者常因慢性胰腺炎所致，胰腺质地较硬，易于缝合，减少了术中吻合难度[18]。

2.3 切缘血供

胰腺组织对于缺血较为敏感，包括术后缺血和术中发生的一过性缺血。对此，国外学者对PD术后胰腺断端切缘血供进行研究[19]，发现术中离断胰腺后，有大约38%的患者胰腺残端未见明显出血，并将此种胰腺断端定义为胰腺切缘血供不足。另一项研究则通过研究胰腺吻合口周围乳酸及丙酮酸浓度的改变，和吻合口附近淀粉酶浓度的变化，间接证实了胰腺断端缺血可能导致POPF的发生[20]。因此在PD术中离断胰腺后，若发现胰腺断端血供较差，在保证吻合确切的前提下，我们可以额外切除一部分胰体组织以保证胰腺断端的血供，来减少POPF的发生。

3 手术相关因素

3.1 吻合方式

目前主要的胰肠吻合方式有胰管空肠黏膜端侧吻合及胰腺空肠套入式吻合，此外也有胰胃吻合等。Crippa等[21]专门对PD使用胰空肠吻合术或胰胃吻合进行回顾性研究，该研究中设计了10项RCT试验，共涉及1 692例PD患者，其中826例使用胰胃吻合方式，803例使用胰空肠吻合方式，未发现吻合方式对POPF有显著影响。有研究表明[22]，对于胰管直径>5 mm时，扩张的胰管更易进行胰管空肠黏膜端侧吻合，而对于胰管不扩张且胰腺质地偏硬、胰腺纤维化较重的患者则可进行胰腺空肠套入式吻合，术后效果较好。但未有证据表明某种吻合方式能够显著减少POPF发生率，因此建议临床医生使用熟练掌握的吻合方式进行吻合，以缩短手术时间，减少术中出血量，减少POPF的发生[23]，而吻合质量的作用大于吻合方式[24]。

3.2 手术时间及出血量

PD操作复杂，手术风险高，涉及精细解剖，切除范围内腹腔大血管较多，所以应由经验丰富的外科医生进行。目前，随着技术的提高，PD手术时间已由传统的7～8 h下降至4～5 h。有多项研究表明，手术时间长是POPF发生的独立危险因素[25-26]。研究结果证实，手术时间≤5 h者，POPF发生率为8.6%，而手术时间>5 h者POPF发生率为35.3%。国外有学者进行了包含459例PD患者手术时间与POPF关系的研究[27]，发现手术时间>285 min是POPF发生的高危因素，可使POPF发生率增加2倍。若术中出血量较多，会增加POPF的发生率[28]，其中出血量>1 000 mL是POPF发生的独立危险因素(OR=3.56，95%CI：1.08～9.65，P<0.05)[29]，并且术中出血量已作为POPF危险度评分的参考之一。术中出血量较多可能导致凝血因子缺乏，血液稀释，从而影响凝血功能和患者术后恢复，进而引起术后感染和POPF等[1]。此外，术中大量出血后进行止血，有可能破坏吻合口附近组织的血运，并增加吻合口术后水肿的风险[19]。因此PD术中确切止血、严格控制术中出血量十分重要。刘也夫等[30]通过培养胰腺专业组医生改善PD手术质量，提高术者及术后管理的方法显著降低了POPF的发生率(3.3%vs. 10.9%)及PD术后死亡率(0vs. 4.4%，P<0.01)。有国外研究表明，缺乏PD相关经验的医生在患者死亡率、POPF发生率、术中出血量、手术时长等方面均显著高于经验丰富者[31]。因此胰腺专科的建立，注重年轻医生的系统化培养和采用经验丰富的主刀医生对于减少POPF的发生至关重要。

3.3 腹腔引流管

腹腔引流是影响POPF的因素之一，国外学者曾做过PD是否留置引流管的相关研究，但因术后死亡率从3%上升至12%而被伦理委员会提前终止[32]。而在2010年另有学者进行了一项纳入395例患者的临床研究，分为留置腹腔引流管及不留置腹腔引流管组，结果显示POPF发生率有统计学差异(5.9%vs. 11.0%)[33]，可见留置腹腔引流管能减少POPF的发生。但Witzigmann等[34]进行了一项随机试验，实验结果显示无腹腔引流管与较低的POPF发生率相关，而且诸多研究还表明引流管可能影响吻合口的愈合，增加感染等风险。而且通过影像学手段，即便不留置腹腔引流管，也可以在术后早期诊断胰瘘并通过超声引导等手段进行处理[35]。虽然留置腹腔引流管是否能减少POPF发生尚存争议，但大多数临床医生仍选择留置腹腔引流管，一方面对于PD术后发生POPF的患者，留置腹腔引流管可引流出腹腔积攒的积液或腹腔继发感染的脓性引流物，减少POPF造成的脓肿、出血、感染，另一方面，可通过引流管测定引流液淀粉酶早期发现胰瘘，也可以通过引流液性质、颜色的变化及时发现腹腔感染[36]。但腹腔引流管留置时间过长可能增加一些并发症尤其是胰瘘和感染的发生几率，Kawai等[37]进行了包含104例PD患者的研究，比较术后第4天和第8天拔管后腹腔感染和POPF发生率的差异，发现术后早期拔除引流管可能更让患者获益(胰瘘发生率：3.6%vs. 23%，P=0.0038；腹腔感染：7.7%vs. 38%，P=0.0003)。

4 小结与展望

回顾近年来诸多学者、机构的研究，POPF的发生是多种因素相互作用的结果，其病理生理机制十分复杂。本文就近五年来国内外POPF发生危险因素进行分析、总结，得出结论：BMI过高(BMI≥25 kg/m2)、血清白蛋白过低(<25 g/L)、高龄(>65岁)、胰腺质地软、胰管过细(<3 mm)、手术时间长(>5 h)、出血量大(>1 000 mL)、手术者经验不足、切缘血供差均是POPF发生的危险因素。对POPF的研究、防治仍是胰腺外科的难题之一，建立完善的POPF预测、防治体系，并进行多中心研究，我们任重而道远。目前影像学发展迅猛，为POPF的术前预测提供了新的方案和思路，前景广阔。未来POPF的术前影像学预测或可成为一项系统化体系。