抗血管生成药物在铂耐药卵巢癌中的应用进展

梁永琴 赵宏伟 审校

卵巢癌是妇科恶性肿瘤死亡率最高的恶性肿瘤，铂耐药是治疗卵巢癌失败甚至死亡的重要原因，即使开始对铂类药物敏感的患者经过多次复发后最终几乎都会对铂类药物产生耐药性[1]。铂耐药卵巢癌包括铂耐药复发性卵巢癌和铂耐药难治性卵巢癌[2]，化疗药物对于这类患者的治疗效果非常有限[3]，寻找可以有效改善铂耐药卵巢癌患者预后的治疗方法成为亟待解决的问题。

抑制血管生成可明显遏制肿瘤细胞的生成、扩散和转移[4]，所以有学者希望通过将治疗靶点从肿瘤细胞转移至肿瘤血管来解决铂耐药的问题。根据抑制血管生成的靶点和作用机制不同，将抗血管生成药物分为血管内皮生长因子抑制剂(如贝伐单抗)、酪氨酸激酶抑制剂(如索拉非尼、阿帕替尼、西地尼布、尼达尼布等)、血管生成素抑制剂(如曲巴那尼)和整合素抑制剂(如α4β1整合素抑制剂)等[5]。无论是抗血管生成药物单药治疗还是抗血管生成治疗与化疗或其他抗肿瘤药物的联合治疗在铂耐药卵巢癌治疗中都有一定作用。

1 血管内皮生长因子抑制剂

1.1 贝伐单抗联合化疗

贝伐单抗能够特异性地阻止血管内皮生长因子与其受体结合，从而抑制肿瘤的血管生成，使肿瘤血管正常化，实现抗肿瘤作用[6]。贝伐单抗可与化疗药物发挥协同作用，使化疗药物更多的被肿瘤细胞摄入[7]。所以，贝伐单抗联合化疗药物可表现出良好的疗效。Pujade等[8]的研究结果显示贝伐单抗联合化疗组可明显延长铂耐药卵巢癌患者的无进展生存期(Progression-free survival，PFS)，与此同时对于客观缓解率(Objective remission rate，ORR)也有很大程度的改善，但对于总生存期(Overall survival，OS)无显著改变。这一结果可能是由进展后生存期(Survival-post progression，SPP)引起的，PFS受益而OS未改善的临床试验，OS缺乏统计学意义并非代表OS没有得到改善，对于有着长SPP的疾病，SPP的变异性会削弱两组间OS的比较，从而使OS失去统计学意义[9]。 因此，对于贝伐单抗联合化疗是否可以延长卵巢癌患者的OS，Kenro等[10]选择了SPP、OS较短的铂耐药难治性卵巢癌进行了回顾性分析。57例铂耐药难治性卵巢癌患者被纳入研究，化疗方案是临床医生根据患者以往的化疗方案结合当地标准选择的治疗方案，如紫杉醇与卡铂联合、吉西他滨与卡铂联合、紫杉醇单药化疗等方案。研究结果显示贝伐珠单抗联合化疗患者的中位PFS较对照组明显提升(6.0个月vs. 3.0个月，P=0.005)。同时，贝伐单抗联合化疗患者中位OS为12.0个月(7.7～23.2个月)，对照组中位OS为7.0个月(3.7～10.2个月)，两组间OS的差异有统计学意义(P=0.008)。试验结果显示在铂耐药难治性卵巢癌的化疗中联合贝伐单抗PFS、OS均有所提高。该临床研究提示我们贝伐单抗联合化疗不仅延长了PFS，同时也延长了OS。

贝伐单抗联合其他化疗药物也有很好的疗效，例如环磷酰胺。Barber等[11]进行贝伐单抗与环磷酰胺联合治疗铂耐药卵巢癌的试验，其中66例铂耐药卵巢癌患者静脉滴注贝伐单抗(10 mg/kg持续14天)+口服环磷酰胺(50 mg 1次/日)，28天为一个治疗周期。结果显示ORR为42.4%，其中7例(10.6%)铂耐药卵巢癌患者完全缓解，21例(31.8%)部分缓解，15例(22.7%)病情稳定，23例(34.8%)病情进展。完全及部分缓解者的中位PFS为5个月(2～14个月)，中位OS为20个月(2～56个月)。病情稳定及进展患者中位OS仅为9个月(2～51个月)(P=0.004)，因此这种治疗方案被2019年NCCN指南推荐为铂耐药复发性卵巢癌患者的首选方案之一[12]。

1.2 贝伐单抗加入多药联合治疗

贝伐单抗作为最常用的抗血管生成药物，在多药联合治疗中也被纳入研究。Cohen等[13]进行了吉西他滨、5-氟尿嘧啶、伊立替康、顺铂、贝伐单抗、多西他赛、环磷酰胺(GFIP/BDC)多药方案治疗复发性卵巢癌的研究。20例卵巢癌患者(其中19例为铂耐药卵巢癌患者)每2周进行2天的联合治疗，第1天：吉西他滨(300 mg/m2)、贝伐单抗(4 mg/kg)；第2天：顺铂(20 mg/m2)、多西他赛(20 mg/m2)和环磷酰胺(200 mg/m2)，直到疾病复发、进展或出现不可接受的毒性。结果显示，18例患者出现临床反应或病情稳定，其中11例出现部分反应(任何可测得的病变缩小，超过三个血液样本提示CA125水平下降75%或CA125水平在正常水平)，7例病情稳定。8例患者存活至少6个月，其中一名铂耐药患者不仅对GFIP/BDC有部分反应，而且PFS达到20个月。此项实验表明贝伐单抗与其他细胞毒药物以“节拍式”给药可使卵巢癌尤其是铂耐药患者产生临床反应，所以多药物联合治疗也成为研究热点，希望有更大样本量的研究，使多药联合尽早进入临床。

1.3 贝伐单抗联合生育三烯酚

贝伐单抗联合其他抗肿瘤药物可以使铂耐药卵巢癌患者从中获益。生育三烯酚(Tocotrienol)是维生素E类似物，具有多个生物学靶点，主要通过抑制肿瘤细胞生长、诱导细胞调亡及抗血管生成等途径在体内外发挥抗肿瘤作用[14]。Caroline等[15]对贝伐单抗联合Tocotrienol治疗铂耐药难治性卵巢癌进行了单中心Ⅱ期试验，其结果振奋人心。此项研究纳入23例铂耐药难治性卵巢癌患者，患者接受静脉注射贝伐单抗(10 mg/kg，每三周一次)联合Tocotrienol胶囊(300 mg/次，3次/日)，结果显示贝伐单抗联合Tocotrienol的疾病控制率(Disease control rate，DCR)为70%，中位PFS为6.9个月，中位OS为10.9个月。此试验显示贝伐单抗联合Tocotrienol治疗铂耐药难治性卵巢癌时，DCR在较高水平，与此同时PFS与OS也得以改善，这个结果与Tocotrienol可增加贝伐单抗的治疗效果相关。VEGF是Tocotrienol生物学靶点之一，它具有抗血管生成活性，起到抑制血管内皮细胞增殖的作用[16]。所以贝伐单抗的使用并不一定局限于与化疗药物联合使用，与其他抗肿瘤药物联合也显示出很好的治疗效果。

2 酪氨酸激酶抑制剂

2.1 索拉非尼

索拉非尼是口服酪氨酸激酶抑制剂，有阻断肿瘤新生血管形成的作用[17]。Radoslav等[18]进行了一项Ⅱ期试验，评估索拉非尼联合拓扑替康治疗铂耐药卵巢癌的疗效。174例铂耐药卵巢癌患者随机分为2组，85例为索拉非尼组，方案为拓扑替康(1.25 mg/m2，第1～5天)+口服索拉非尼(400 mg/次，2次/日，第6～15天)，每21天重复，共需六个周期；89例为安慰剂组，对于完成6个周期后有完全或部分缓解或无进展的患者每日维持索拉非尼或安慰剂1年或至疾病进展。索拉非尼组的中位PFS显著高于安慰剂组(6.7个月vs.4.4个月，P=0.0018)。索拉非尼组的中位OS显著高于安慰剂组(17.1个月vs.10.1个月，P=0.017)。因此该方案被2019年NCCN指南推荐为铂耐药复发性卵巢癌的可选方案[12]。

2.2 阿帕替尼

有学者对阿帕替尼单药治疗复发性上皮性卵巢癌进行了Ⅱ期研究[19]，证明了阿帕替尼对于铂耐药复发性和耐药难治性的卵巢癌是一种可行的治疗方案。此试验纳入29例铂耐药、经过标准化疗失败的卵巢癌患者，其中18例为铂耐药复发性卵巢癌患者。患者口服阿帕替尼(250 mg/次，2次/日)，治疗一直持续到疾病进展或减少剂量仍有不可接受的毒性反应。本研究的最终结果显示，ORR为41.4%(95%CI：23.3%～54.9%，DCR为68.9%(95%CI：52.1%～85.8%)，中位PFS为5.1个月(95%CI：3.8～6.5个月)，中位OS为14.5个月(95%CI：12.4～16.4个月)。ORR高于现有的临床治疗方案，提示阿帕替尼是可以考虑用于临床的治疗措施，但仍需要多中心前瞻性研究的支持，需要进一步进行Ⅲ期试验，期待可以有更好的试验结果。

也有学者对阿帕替尼联合拓扑异构酶抑制剂依托泊苷治疗铂耐药复发性卵巢癌或铂耐药难治性卵巢癌进行了研究[20]。治疗方案为阿帕替尼(500 mg/日，连续用药)，依托泊苷(50 mg/日，1～14天，最多可达6个周期)，周期为21天。55%(19/35)的铂耐药卵巢癌患者的疾病达到客观缓解(95%CI：36.6%～71.2%)。94%(29/31)的患者出现肿瘤缩小的迹象。这两个实验结果都显示出阿帕替尼单药治疗和联合化疗在治疗铂耐药卵巢癌时都可发挥很大作用。

2.3 西地尼布

一项西地尼布联合PAPR抑制剂奥拉帕利的开放Ⅰ期试验在复发性卵巢癌的治疗中显示出良好疗效[21]。试验纳入28例患者(8例为三阴性乳腺癌，20例为复发性卵巢癌，其中6例为铂耐药卵巢癌)，给予28天周期性口服西地尼布(20～30 mg/次，1次/日)+奥拉帕利(100～400 mg/次，2次/日)。结果显示，卵巢癌患者的ORR为44%，临床获益率(Clinical benefit rate，CBR)为61%，中位PFS为8.7个月。这项试验为铂耐药卵巢癌的治疗注入了新的想法，Ⅱ、Ⅲ期试验的进一步进行很值得期待和憧憬，希望抗血管生成药物联合PARP抑制剂可早日应用于临床，使更多的铂耐药卵巢癌患者从中获益。

3 血管生成素抑制剂

TRINOVA-1临床试验评价了曲巴那尼(Trebananib)联合紫杉醇的治疗效果[22]。将919例患者随机分配到静脉注射紫杉醇(80 mg/次，1次/周)和静脉注射安慰剂组或Trebananib组(15 mg/kg，1次/周)。与安慰剂组相比，Trebananib组的PFS有显著延长(7.2个月vs. 5.4个月)。TRINOVA-2临床试验评价了Trebananib和聚乙二醇脂质体阿霉素(Pegylated liposomal doxorubicin，PLD)联合用药在铂耐药和部分铂敏感卵巢癌中的治疗效果[23]。223例复发性卵巢癌患者(其中131例为铂耐药复发性患者)随机分为Trebananib组(n=114)和安慰剂组(n=109)。Trebananib组：静脉注射PLD(50 mg/m2，1次/4周)+静脉注射Trebananib(15 mg/kg，1次/周)；安慰剂组：静脉注射PLD(50 mg/m2，1次/4周)+静脉注射安慰剂(1次/周)。Trebananib组的ORR为46%，安慰剂组为21%(OR=3.43，95%CI：1.78～6.64)。中位缓解持续时间(Duration of response，DOR)也有改善(7.4个月vs. 3.9个月)。在此研究中PLD联合Trebananib虽然中位PFS未见延长，但ORR和DOR得到了改善。两个实验都表明Trebananib联合化疗药物对于铂耐药卵巢癌的治疗效果明显优于单药化疗。

4 整合素抑制剂

α4β1整合素抑制剂通过抑制整合素与相关配体结合来阻止卵巢癌腹膜腔内血道转移。Scalici等[24]进行了小鼠及体外细胞试验，评估α4β1整合素抑制剂在铂耐药小鼠模型及体外铂耐药卵巢癌细胞中的作用。将卵巢癌腹膜转移的小鼠模型及体外铂耐药卵巢癌细胞注入α4β1整合素抑制性抗体，通过检测肿瘤负荷或细胞死亡率、细胞倍增时间来评估结果。结果显示，单用0.1 μg/mL卡铂或单用α4β1整合素抑制性抗体对卵巢癌细胞死亡均没有影响，而0.1 μg/mL卡铂联合α4β1整合素细胞死亡率为25%；实验中卵巢癌细胞株每33 h倍增一次，单用0.1 μg/mL卡铂或α4β1整合素抑制性抗体对细胞倍增时间没有影响，但0.1 μg/mL卡铂联合α4β1整合素抑制性抗体使用，细胞倍增时间延长为64 h。所以，卡铂和α4β1整合素抑制剂联合使用可加快肿瘤细胞死亡，延长卵巢癌细胞体外的倍增时间。对小鼠肿瘤负荷的检测得到相似结果，卡铂与α4β1整合素抑制剂联合使用可显著降低肿瘤重量和肿瘤结节计数，而单用卡铂或单用整合素却没有效果。这表明卡铂联合α4β1整合素抑制剂可协同抑制耐药肿瘤细胞生长，有望在将来临床研究中取得良好效果。

5 小结与展望

根据铂耐药卵巢癌治疗的指南及在各种试验中观察到的结果，抗血管生成治疗在铂耐药卵巢癌中具有一定的疗效。但临床上应用抗血管生成药物仍然存在一些实际问题，包括个性化的治疗方法、最佳的治疗剂量、合适的治疗时间、治疗的持续时间、药物的毒性反应及副反应等仍是亟待解决的问题。