结直肠癌肝转移瘤局部介入治疗应用进展

张景岚 刘瑞宝

结直肠癌是目前临床上常见的恶性肿瘤之一，在全球恶性肿瘤死亡率中排第4位，在我国恶性肿瘤死亡率中排第5位[1-2]。有14%～18%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，另有10%～25%的患者在结直肠癌原发灶行根治性手术切除后发生肝转移[3]。根治性手术切除是能够治愈结直肠癌肝转移(Colorectal liver metastasis，CRLM)的最佳方法[4]，但是绝大部分患者在确诊CRLM时已失去手术机会，仅有10%～25%的CRLM患者适合行手术切除[4-5]。在无法治愈的CRLM患者中，治疗目标主要为延长患者的无进展生存期、提高生活质量、减轻症状、缩小肿瘤大小，并保护正常的肝实质。近年来，局部介入治疗的发展和运用，给不能手术切除的CRLM患者带来了一种新的治疗方式，其具有微创性、可重复性、局部控制率高等优点，被越来越多的患者接受。局部介入治疗主要指通过介入放射学实施的微创技术。CRLM的局部介入治疗主要包括经导管动脉内治疗(Transcatheter intra-arterial therapy，TIAT)和消融治疗。

1 TIAT

1.1 肝动脉化疗灌注(Hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)

HAIC是指经导管肝动脉内灌注化疗药物的治疗方法。通过肝动脉向肿瘤灌注化疗药物，可以使肿瘤组织中的血药浓度高于正常的肝组织，从而达到杀灭肿瘤细胞并且减少对正常肝细胞损伤的目的。此外，药物被肝脏代谢后，会产生首过消除作用，减轻了化疗所带来的全身不良反应[6]。与静脉给药相比，可以使药物达到线性药代动力学、S形剂量-反应曲线和更好的摄取能力[7]。HAIC最初灌注的化疗药物为5-氟尿嘧啶(5-FU)和氟尿苷。目前，伊立替康、奥沙利铂、吡柔比星等化疗药物以其更加突出的治疗效果和更少的不良反应而广泛应用于临床治疗当中。Arai等[8]采用5-Fu方案，行HAIC26个治疗周期后，客观缓解率(ORR)为42.9%，疾病控制率(DCR)为79.2%，中位无进展生存期(PFS)为203天，中位总生存期(OS)为560天。Liu等[9]对包含1 057名患者的9项研究进行Meta分析，结果表明接受辅助HAIC的CRLM患者比没有HAIC的患者表现出更高的5年OS和DFS。证明了辅助HAIC在生存方面显著获益。

1.2 肝动脉化疗栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)

TACE是近年来在HAIC的基础上发展而形成的介入技术。TACE方法提高了肝转移瘤病灶内的药物浓度和药效持续时间，同时，应用栓塞剂对肿瘤供血动脉进行栓塞，致使肿瘤病灶局部缺血和坏死，从而提高疗效，由于全身药物浓度的降低，化疗药物所引起的不良反应及并发症也相应程度的降低[10]。TACE主要包括cTACE(conventional TACE)和近些年开始应用的DEB-TACE(drug-eluting bead TACE)。

cTACE由抗肿瘤药物、碘化油以及补充的颗粒性栓塞剂组成[11]。它是将抗肿瘤药物与碘化油混合均匀，制成油包水的乳剂，经导管注入肝转移瘤的供血动脉，由于肿瘤内枯否细胞的缺失，碘化油能长期滞留，乳剂内的抗肿瘤药物缓慢释放，从而达到持久且稳定的局部肿瘤控制效果。随后注入明胶海绵、PVA颗粒或者可降解微球等，不仅可以进一步减少肿瘤血液供应，而且可以延缓抗肿瘤药物的洗脱，进而延长局部药物的维持时间[12]。Gruber-Rouh等[13]对564例CRLM患者进行了共3 384次TACE治疗，其研究结果显示中位生存期为14.3个月，其1、2和3年生存率分别为62%、28%和7%。Vogl等[14]对463名无法切除且对全身化疗无反应的CRLM患者进行了2 441次TACE治疗，研究结果显示TACE治疗后1和2年生存率为62%和28%，从CRLM确诊之日起，中位生存期为38个月。证明了TACE治疗在中位生存期及1年生存率方面能为患者带来显著获益，但仍不能延长患者的无进展生存期(PFS)，在长期生存率方面仍需要进一步研究以期待能为CRLM患者带来更多的获益。TACE的常见不良反应为栓塞后综合征，包括发热、恶心、呕吐和疼痛，严重的并发症如肝脓肿、肝功能衰竭和消化性溃疡等十分罕见[15]。

DEB-TACE的栓塞剂主要为可以载抗肿瘤药物且具有生物相容性、不可吸收的微球，其可以作为抗肿瘤药物释放和栓塞的载体。通过TACE的方法将载药微球注入肿瘤供养血管内，微球以可控和持续的方式释放加载的化疗药物，使肿瘤内药物浓度增加，正常肝脏组织及全身药物浓度相对较低[7]。伊立替康负载微球(DEBIRI)是近年来常应用于CRLM的一种技术。徐新建等[16]对578例患者的观察性研究及74例患者的随机对照研究进行了系统评价，其结果显示，中位生存期为5.4～25个月；两项随机对照研究显示，在CRLM患者的肿瘤总反应率及PFS方面，DEBIRI优于5-FU/四氢叶酸/伊立替康化疗方案(FOLFOX)。该数据表明对于多数化疗无反应的CRLM患者，DEBIRI为其提供了一种新的方法，它能够显著提高CRLM患者的PFS，充分表明了DEBIRI在治疗CRLM方面的巨大潜力。与cTACE相比，较少的患者(30%)出现与药物相关的不良事件，大多数患者仅出现轻微症状，如腹痛、呕吐和发热[15]。

1.3 90Y放射性栓塞(90Y Radioembolization)

90Y放射性栓塞是一种通过肝动脉向肿瘤供血血管注射90Y放射性微球的治疗方法。目前，有2种类型的微球(树脂微球和玻璃微球)已被美国食品与药品监督管理局批准并投入商用。由于存在动脉优势血流，通过超选的方式，注入体内的微球会栓塞供应肿瘤的小动脉血管，从而选择性地对肿瘤进行放射治疗[17]。一旦进入肿瘤，β射线(从平均能量为0.94MeV的放射性衰变中释放出高速电子)会导致肿瘤细胞的优先破坏，同时保持对正常肝组织可耐受的辐射剂量。与TACE不同，90Y放射性栓塞不依赖血管阻塞[7]，并且对门静脉癌栓患者是安全的，甚至有时可使门静脉主干癌栓患者的门静脉再通[18]。目前，90Y放射性栓塞最常用于治疗肝细胞癌和结直肠癌肝转移瘤[19]。Hickey等[20]于2016年发表的一项多中心试验，结果显示从放射性栓塞开始，患者的中位OS为10.6个月。Van Hazel等[21]发表的一项多中心实验，结果显示加入90Y放射性栓塞后肝脏特异性PFS显著延长(90Y放射性栓塞组中位PFS为20.5个月，对照组中位PFS为12.6个月；P=0.002)。对于CRLM且化疗失败的患者，90Y放射性栓塞是一种治疗选择。90Y放射性栓塞的并发症风险很小，主要是非特异性发热、恶心、疼痛、疲劳、厌食症以及微球进入胃肠系统引起的炎症和溃疡，而严重的并发症如放射性肝病则非常罕见[22]。

2 消融治疗

2.1 射频消融(Radiofrequency ablation，RFA)

RFA是一种通过单极或双极射频系统产生高频交流电，通过局部产热引起靶组织坏死、凋亡的治疗方法。RFA能在不开腹的情况下，局部杀灭肝转移病灶，对肝脏的损伤小，最大限度地保护了正常的肝组织，是近年来常用的消融治疗方法[23]。它的原理是：(1)通过局部产热引起DNA变性、肿瘤组织凝固性坏死，直接杀死肿瘤细胞；(2)通过缺血再灌注、诱导凋亡、热休克蛋白表达、释放细胞因子等机制间接抗肿瘤；(3)诱导T细胞介导的抗肿瘤免疫反应并增加抗原提呈细胞表达，增强抗肿瘤免疫反应[24]。EORTC-CLOCC试验报告RFA联合化疗组的30个月OS为61.7%，而单纯化疗组为57.6%，经中位随访9.7年后，RFA联合化疗组8年OS为35.9%，单纯化疗OS为8.9%[25]。可看出RFA联合化疗组OS可明显改善，与仅通过化疗治疗对照组相比，RFA超过30个月的中位总生存时间更长。Meijerink等[26]进行的一项系统回顾和Meta分析，结果显示对于无法行手术切除的患者，RFA可以使患者具有与行手术切除患者相当或接近的PFS和OS。

2.2 微波消融(Microwave ablation，MVA)

MWA是近年来治疗CRLM的一种较新方法，并且在某些情况下是消融方式的首选。与RFA相比，MWA能产生更高的肿瘤内温度、更大的消融体积、更短的消融时间和更少的疼痛[7]。其原理与RFA不同的是MWA产生的电磁波通过分子摩擦产生热坏死，因此，RFA所存在的抗散热效应、高阻抗、低导热率和低穿透性等缺点不再成为问题[27]，并且MWA可以更有效地治疗大病灶和邻近大血管的病灶[28]。周福波等[29]对2013—2016年发表的MWA治疗CRLM的文献进行汇总，结果显示治疗后中位生存期为11～55个月，1年、3年、5年OS为46.7%～98.1%、36%～78.7%、18%～27.9%，局部复发率为6%～39.4%。Groeschl等[30]的一项随机对照研究显示，中位生存时间及中位无瘤生存时间分别为32.1和24.5个月，术后复发率5.2%，3、5年无瘤生存率分别为34%和9%，累积生存率分别为45%和17%。证明了MWA在治疗CRLM的有效性，但是关于MWA治疗CRLM的研究较少，仍缺乏大型前瞻性临床研究证实其有效性。

2.3 其他消融

其他消融治疗包括冷冻消融(Cryosurgical Ablation，CSA)和不可逆电穿孔(Irreversible electroporation，IRE)等。CSA是一种多年前常用的治疗手段，使用低于冷冻的温度来造成肿瘤细胞的坏死，但由于治疗后造成的并发症(冷冻休克)，严重时可能导致全身炎症反应和多器官功能衰竭，失去了人们的青睐。此外，在CSA后相邻组织中发现了活的肿瘤细胞，提示CSA可能伴有肿瘤转移风险[7]。IRE是一种通过在细胞膜中产生永久性纳米孔同时保留组织结构来诱导细胞死亡的治疗方式。通常用于与主要血管或胆道结构相邻的肿瘤。早期研究显示2年PFS和OS率分别为18%和62%，但在更广泛地应用于临床实践之前，还需要进一步的证据[31]。

3 小结与展望

局部介入治疗是一种安全有效的治疗无法切除和化疗失败的CRLM方法，可以有效的延长患者无进展生存期，改善生活质量，减轻症状。尽管如此，局部介入治疗仍在不断发展，经皮消融和动脉内治疗联合可能会为CRLM患者带来益处，在诸如总体生存率和生活质量等方面提供有意义的改善作用。随着新治疗药物的开发和技术的发展进步，如何联合靶向治疗和免疫治疗也是临床研究的重点，需要进一步研究。