干眼症的临床治疗进展

陆 海，马一平

（天津市眼科医院，天津 300120）

1 干眼症的发病机制及分类

1.1 干眼症的病因 干眼症发病原因比较复杂, 主要包括：①眼部神经调节的异常,使得结膜及角膜神经不能促进和控制黏蛋白和泪液的分泌；②人体的炎症反应，影响泪膜稳定，导致泪液蒸发过快，使角结膜细胞受损；③雄性激素影响胆固醇合成破坏了泪膜脂质的稳定；④眼表黏蛋白异常表达，破坏了眼部稳定环境。

西医认为干眼症的发病机制包括两个层面：泪膜不稳定是干眼症发病的核心机制居于第一层面，而泪液渗透性升高和眼表炎症反应包括眼表组织鳞状上皮化生，细胞凋亡等是继泪膜不稳定之后发生的一系列继发的或并发于干眼症的病理生理改变居于第二层面［3］。中医学认为，干眼症归属“外障翳症”、“神水枯瘁”、“燥证”，与人体内五脏有着密切的联系，治疗以补肝益肾、滋阴明目为主，均衡人体脏腑功能来促进泪液的分泌,从而达到治疗干眼症的目的。

1.2 分类 目前，按照泪液主要成分或功能异常将干眼症分为泪液缺乏型、脂质异常型、黏蛋白异常型、泪液动力学异常型和混合型干眼症。该分类方法更为规范，是国内外专家共识公认的适合于科学研究的分类方法。

2 药物治疗

2．1 人工泪液治疗 人工泪液类滴眼液替代治疗是任何类型干眼症的基础治疗药物，可替代人体泪液的作用，使眼表得到润滑，增加其润湿度，稀释其可溶性炎症介质的浓度，降低泪液渗透压，以达到治疗效果。目前可供选择的人工泪液种类较多，也是临床使用频率较高的一线药物，如聚乙烯醇、甲基纤维素类、玻璃酸钠类、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸等。不同程度干眼症患者，选择相适应的人工泪液制剂，轻度干眼症患者应选择黏稠度较低的，而症状较重的患者应选用高黏稠度的人工泪液。目前临床上不含防腐剂单剂量包装的人工泪液制剂逐渐增多，既减少防腐剂对角膜上皮的损害，又防止污染，是目前比较理想的眼用制剂。新型人工泪液很大程度上提高了药液黏稠性和增加其在眼表面的停留时间，使药效和作用时间得到了增强和延长。聚乙烯醇滴眼液是一种较为新型的无防腐剂人工泪液的代表，主要成分聚乙烯醇是高分子聚合物，有较强的亲水性及成膜性，使眼表持久的保持湿润，并具有泪膜稳定的作用［4］，可修复角膜上皮细胞，疗效较为显著［5］。王振瑞［6］将干眼症患者180 例按随机数字法分为三组，分别使用泪然滴眼液、倍然滴眼液和聚乙烯醇滴眼液，均连续治疗14 d。其结果显示，使用聚乙烯醇滴眼液组其泪膜破裂时间（BUT）、角膜荧光 素染色（FLS）、泪液分泌试验（SIT）等指标均显著优于其他两组，总有效率95．00%，说明聚乙烯醇滴眼液具有较强的改善干眼症的效果。聚乙烯醇滴眼液还可逐渐消失患者角膜表面的不规则散光，有一定的恢复视功能的作用［7］。

玻璃酸钠滴眼液也是眼科临床常见的抗干眼症药物之一，主要成分是高分子多糖体生物材料，具有良好的生物相容性，能够加速修复角膜上皮细胞，增加眼部湿润［8］。王大博等三项临床试验中［9-11］，采用玻璃酸钠滴眼液联合贝复舒滴眼液治疗干眼症，缩短了患者干眼症状消失以及泪液分泌量恢复正常的时间，通过角膜上皮得到修复，促使角膜基质层纤细胞分化增殖，患者的干眼症症状得到改善，降低了角膜地形图指数，取得了较为满意的临床效果。原位凝胶人工泪液制剂是一种新型脂质体，该制剂模拟天然泪液并具有润滑泪膜作用，具有良好的耐受性，相信今后会有较广泛的发展空间。

2.2 免疫抑制剂 环孢素A(CsA)是20 世纪90 年代被用于治疗干眼症，是一种作用较强选择性较高的免疫抑制剂。通过抑制淋巴细胞浸润、减少炎症反应、抑制组织瘢痕化、增加泪液分泌、延长泪膜破裂时间等达到治疗干眼症的目的［12］。美国食品药品管理局批准上市，将0.5%CsA 滴眼液作为重度干眼症长期治疗药物。临床试验表明，环孢素A 滴眼液联合维生素A，能够显著增加干眼症大鼠泪液分泌量, 使泪膜破裂时间延长，缓解角膜细胞的凋亡。申海静等［13］进行的混合型干眼症的疗效观察显示，玻璃酸钠联合环孢素A 在治疗3 个月后，患者的主观感受、泪液分泌试验、泪膜破裂时间等均有明显的改善。

作为第二代免疫抑制剂的代表性药物，他克莫司具有药效强、使用剂量低和患者耐受性好等优点，在眼科的治疗仍处于探索阶段，适用于环孢酶素A 治疗效果较差的严重干眼症，为干眼症治疗的新型药物。研究［14］结果显示，他克莫司滴眼液能有效缓解小鼠干燥综合征引起的结膜上皮细胞增生、杯状细胞减少等病变程度，且作用强于环孢素A 滴眼液。Moscovici 等［15］采用0.03%他克莫司滴眼液治疗干燥综合征患者有效，提示他克莫司通过滴眼液形式局部给药，治疗干燥综合征这类自身免疫性重症干眼症有积极作用。

2.3 皮质类固醇 干眼症的核心因素是炎症反应，其炎症的程度与干眼症的严重程度密切相关。而皮质类固醇类药物适用于伴有炎症反应的中重度干眼症患者。作用机制为抑制磷脂酶A2产生花生四烯酸，减少前列腺素和白三烯的产生，从而发挥较强的抗炎作用［16］。临床治疗应从小剂量低浓度用起，炎症得到控制后逐渐停药［17］。氟米龙是临床使用率较高糖皮质激素类药物，可清除淋巴细胞、巨噬细胞等，有效中和炎症介质及改善非感染性炎症症状，还可阻断炎症因子介导的炎性反应，从而增强抗炎功效。0.02%氟米龙滴眼液安全性高，不良反应发生率低［18］。张思伟等［19］采用玻璃酸钠联合0.1%氟米龙滴眼液治疗糖尿病性干眼症的临床疗效显示，总有效率分别为91.43%，不良反应较少，安全性较高。氯替泼诺滴眼剂为新型的糖皮质激素类药物，能够通过有效诱导肌体的磷脂酶A 抑制蛋白而充分发挥效用,具有较高的脂溶性，角膜通透性较好，毒性低，抗炎作用更强。张勐［20］研究显示，氯替泼诺治疗中重度干眼症临床效果显著，可有效改善患者干眼症症状，促进角膜损伤恢复，稳定泪膜，且安全性较高。此类药物适用于短期治疗，若需长期应用，用药期间应在医师指导下严格用药，定期进行眼压测量。

把好加工关。按工艺流程规范操作，并做好以下几点：不使用腐败变质、含有毒有害物质的食品原料，不得回收餐厨废弃物；严格实行“生熟分开”，避免食品受到各种致病菌的污染；需要熟制加工的食品要做到“烧熟煮透”，其中心温度不得低于70℃，以保证杀灭食品中的有害微生物和有毒成分，对半成品和剩余食品进行二次烹调加工时，中心温度亦不能低于70℃；制定详细的清洗消毒制度及操作规程，严格实施清洗消毒程序；对高风险食品按规定程序进行留样。

2.4 非甾体抗炎药 非甾体抗炎药克服了皮质类固醇药品不良反应多、药品依赖性强的缺陷。它是通过抑制环氧合酶的活性，阻断前列素的合成，使粒细胞与单核细胞的迁移与吞噬作用降低，达到控制眼表炎症的目的，对干燥综合征导致的丝状角膜炎具有良好效果。对于环境因素主导的轻度干眼症患者则不建议使用。普拉洛芬是丙酸类非甾体抗炎药，可以缓解干眼症症状，目前广泛地应用在眼科临床。刘芳［21］研究发现，普拉洛芬联合玻璃酸钠能迅速控制干眼症症状，有效刺激泪液的分泌，取得了显著的临床效果。可能与普拉洛芬降低了炎性介质的水平，防止眼部白细胞聚集有关，与黎美婵［22］研究结果一致。

双氯芬酸钠属于典型的非甾体抗炎药，具有解热镇痛、抗炎的功效，其吸收量小，提升视力，降低畏光情况，能减轻干眼症临床症状，用药30 min，能完全浸润眼组织［23］。陈桢敏［24］研究表明，双氯芬酸滴眼液联合玻璃酸钠治疗干眼症可改善眼部症状效果显著，总有效率96.67%，充分说明了双氯芬酸钠的安全性，长期使用无刺激，不会诱发感染［25］。

溴芬酸钠滴眼液穿透性较好，能长期维持眼表的血药浓度，改善干眼症患者的炎症反应。白文婷［26］的研究表明，溴芬酸钠滴眼液在缓解干眼症症状的同时，还可促使患者泪腺功能改善，阻止炎症发展。

2.5 性激素 眼睛是性激素作用的靶器官之一。泪液的分泌、泪腺的发育、角膜的形态等功能均与性激素水平有着密切的关系。雄激素能够结合抗炎因子乳铁蛋白以及凋亡细胞的受体，从而起到改善眼部免疫、抗炎、保护眼表的效果［27］，如缺乏可导致蒸发过强型干眼症的发生。调查显示，年龄的增长与干眼症发病率呈正性关联。大约40%的70 岁及以上老年人群患干眼症，且女性发病率高于男性。据报道［28］，某些患者局部应用雄激素明显改善泪腺和睑板腺功能。口服尼尔雌醇能够明显缓解绝经期和更年期妇女的眼部干燥症状。性激素替代被认为是治疗干眼症的有效方法，但副作用也是较为明显，局部应用雄激素治疗干眼症目前仍需进一步研究。

2.6 omega-3 和辅酶Q10omega-3 是人体必要的多不饱和脂肪酸，在调节免疫反应和炎症方面发挥重要作用。2005 年美国研究者首次在文章中提及干眼症与omega-3 的关系。omega-3 是一种天然的抗炎物质，使睑板腺脂质保持液态，能够协助受损角膜神经再生。如缺乏omega-3 脂肪酸可使脂质分泌减少，泪液蒸发加快，从而导致干眼症。口服可以改善眼表炎症，缓解干眼症症状，减轻睑缘炎和睑板腺炎症，治疗睑板腺功能障碍。有研究发现，老鼠干眼症模型中局部使用omega-3 衍生物消退素可以促进泪液分泌，加快角膜上皮生长，使炎症因子表达降低。随着对omega-3 不断深入了解，大量随机临床试验的开展，极大促进其在临床中的使用。

辅酶Q10于1957 年被发现，是一种心肌营养剂和心肌代谢改善剂。Postorino 等［29］对40 例干眼症患者采用透明质酸钠滴眼液辅以辅酶Q10的联合治疗，较单纯使用透明质酸钠相比具有更好的疗效。

2.7 自体血清 自体血清属于一种生理性泪液补充液，具有与正常泪液相似的生化特性，富含较多的上皮生长因子、维生素A 等生物活性成分，有润滑和营养眼表的双重作用，可促进泪膜恢复，并且其含有的神经生长因子，可修复受损的角膜神经，改善眼表泪液分泌反射系统，缓解干眼症患者临床症状［30］。黄如荣［31］研究显示，鱼腥草滴眼液联合自体血清治疗干眼症，其SIT、结膜印迹细胞学检查、BUT 评分方面有明显改善，具有安全性高、效果显著的特点。宋立［30］在白内障超声乳化术后干眼症加用自体血清治疗，能改善症状和提高视觉质量，使泪膜功能得到了恢复，收到了良好的临床效果。姚涛等［32］研究表明，无防腐剂自体血清安全有效地缓解准分子激光角膜原位磨镶术后的干眼症症状，无明显不良反应，相对于人工泪液更具有优势。

2.8 地夸磷索四钠 地夸磷索四钠是一种P2Y2 受体激动剂，是新型抗干眼症药物。2010 年第一支P2Y2 受体激动剂3%地夸磷索四钠滴眼液在日本上市，其通过刺激眼表组织的P2Y2 受体，增加泪膜稳定性，从而达到治疗干眼症的作用。Amano 等［33］采用3%地夸磷索四钠滴眼液对伴有睑板腺功能障碍的干眼症患者进行3个月的追踪治疗，其结果可以明显的改善睑板腺的阻塞及睑缘充血，使睑板腺脂质分泌增加，提高泪液脂质层厚度，从而改善干眼症的症状。

Toda 等［34］将0.3%玻璃酸钠联合3%地夸磷索四钠用于准分子激光术后的干眼症患者，可提高泪液量进而达到稳定泪膜的作用，增强泪液功能的恢复。地夸磷索四钠对各种类型干眼症均有较好疗效且有良好耐受性，未见眼部及全身严重不良反应，由此可见，地夸磷索四钠在治疗干眼症方面拥有较为光明的前景。

2.10 中医药 运用中医的辨证分型与客观指标之间的关系，为干眼症的诊疗提供了重要依据，临床取得了满意的效果。陈明利等［35］以麦冬、黄芪等组成的加味沙参麦冬汤联合眼针治疗干眼症，总有效率高达97.56%，对于改善患者泪腺分泌功能，促进泪液分泌，得到了较为显著的临床治疗效果。韩雪等［36］采用润目饮茶包治疗干眼症,改善了干眼症的各项指征，取得了满意的效果。润目饮茶包能够提高结膜杯状细胞数量，使黏蛋白的分泌增多，增强了泪膜的稳定性，并且能降低眼部毛细血管阻力，改善了眼部微循环，保护了视网膜，根据干眼症机理辨证施治，从而达到治疗目的。郝美玲等［37］将60 例干眼症患者做随机临床试验，观察组使用含有蒲公英花、淡竹叶等中药组成的清热解毒利湿方熏蒸，治疗2 周后，观察组眼表疾病指数评分和泪膜破裂时间均较对照组明显地改善。王鑫［38］采用倍然滴眼液加用滋阴补肾方治疗干眼症，结果总有效率为90.9%。眼睛作为视觉器官，其经络与人体各组织器官有着密切的联系，中医药不仅能够缓解和改善干眼症状及临床指标，还能辨证治疗，调整人体的脏腑机能，起到外病内治和标本兼治的功效。中西医结合治疗干眼症，是局部与整体的辩证施治，发挥了中西医各自的特色和优势，也得到了眼科临床的认可，可进行深入研究，发挥其更好疗效。

3 非药物治疗

3.1 角膜接触镜 角膜接触镜在国外已有十几年的发展，可以完全覆盖在角膜上，保护角膜上皮避免其损伤，硅水凝胶材质，能阻止泪液的蒸发，保护角膜的完整性，为眼表角膜上皮提供营养成分和稳定的微环境［39］，起到缓解干眼症的临床症状。伴有角膜上皮干燥斑明显以及角膜上皮糜烂且泪液分泌正常的蒸发过强型干眼症患者，尤为适用于佩戴硅水凝胶角膜接触镜，可吸水并锁水, 在泪膜表面起到类似脂质层的作用，能长时间保持眼表湿润，改善干眼症和角膜上皮健康状况，有效地缓解干眼症的临床症状。角膜接触镜的临床应用范围不断扩大,白内障术后使用既可以促进切口愈合，又缓解了干眼的症状［40］。镜片的材质及安全有效性是今后角膜接触镜研究的重点方向。

3.2 湿房镜 湿房镜可以增加眼周湿度，改善干眼症的临床症状，长期来看更经济舒适，更适合蒸发过强型干眼症的治疗。有研究［41］发现，蒸发过强型干眼症患者通过配戴湿房镜增加眼周湿度，可以显著增加非侵入式泪膜破裂时间，泪河高度和泪膜脂质层厚度，加强泪膜稳定性。

3.3 热脉动系统治疗 热脉动系统是治疗睑板腺功能障碍有效的方法之一，睑板腺功能障碍又是蒸发过强型干眼症的主要原因。其是由眼睑加热器和眼杯两个重要部件组成的，以脉冲式压力作用于眼睑上进行治疗。梁庆丰等［42］对48 例患者进行为期4 周的睑板腺热脉冲系统治疗及随访12 周，结果显示主观症状明显改善，睑板腺开口的数量、不完全瞬目比率等指标数值均好转，泪膜破裂时间明显缩短，说明睑板腺热脉动系统是一种有效且安全的睑板腺功能障碍治疗方法。

3.4 针刺治疗 针刺是非药物疗法，通过刺激眼周神经，可抑制细胞凋亡、修复泪腺细胞，促进泪液分泌，缓解干眼症的临床症状，疗效显著,多辅以其他方法联合治疗。沈瑜等［43］用针刺睛明、攒竹等穴位联合杞菊地黄丸合生脉散离子导入治疗，总有效率为87.1%，具有明显临床疗效，证实针刺配合离子导入是治疗干眼症的方法行之有效。中医外治针刺疗法具有安全性高、无药物的毒副作用等优势将被广泛的用于干眼症的治疗。

3.5 泪点栓塞 是以减少泪液的排出，增加结膜囊内液体为目的，同时泪液中的酶类会有助于修复受损的眼表。Brissette 等［44］研究发现，泪小点栓塞术后6 个月，泪膜破裂时间及Schirmer I 实验明显高于术前。研究显示泪点栓塞术后能明显地改善准分子激光手术（LASIK）术后干眼症，提高视觉质量。泪点栓塞是一种治疗重度干眼症的安全、有效、便捷的治疗方法，近年来也逐渐推广于临床。

3.6 手术治疗 手术治疗多用于药物治疗效果不佳的中重度干眼症患者，主要包括自体腺管移植、睑缘缝合术、羊膜移植、颌下腺及唇腺移植术等。颌下腺及唇腺移植术用唾液来代替泪液，可缓解其他方法治疗效果不佳的重度干眼症的临床症状［45］。

干眼症是由多种因素引起的眼部疾病，病因既涉及局部又牵连全身。随着对干眼症不断深入地研究，其定义分类，病因机理逐渐得到了国内外眼科专家的共识，规范地推动了眼科临床的发展。近年来新型治疗药物和技术手段不断涌现，但单一的药物或治疗方法往往达不到满意的临床效果，多种治疗手段以及药物间的联合应用是今后治疗干眼症的主要方向，精准突出病因的个体化治疗逐渐被广大医生及干眼症患者所认可。