荆花胃康胶丸抗幽门螺杆菌的药理及临床应用进展

赵瑞顺

（天津市河西区梅江街社区服务中心，天津 300221）

幽门螺杆菌（Hp）是一种螺旋形的微厌氧菌，是常见的感染性疾病原之一，也是目前发现的唯一能够在人体胃中存活的微生物。目前世界上有一半以上的人口感染幽门螺杆菌，且发展中国家的感染率明显高于发达国家。有研究证实，幽门螺杆菌感染与多种胃肠疾病的发生发展有关，如诱发慢性胃炎［1］、引起消化性溃疡复发［2］以及增加胃癌发病风险［3］等。目前世界卫生组织国际癌症研究机构已将Hp 定义为Ⅰ类致癌物［4］，京都共识已建议对所有幽门螺杆菌感染者进行根除治疗，其目的在于降低胃癌发生风险。因此根除Hp 对胃肠相关性疾病及胃癌的防治至关重要，已成为领域内疾病治疗及研究的热点。目前针对幽门螺杆菌感染的治疗方案主要以抗生素三联、四联疗法为主，但随着幽门螺杆菌对抗生素耐药的日益加剧，使得幽门螺杆菌根除的失败几率逐年上升［5］，传统的三联或四联疗法已难以满足临床需求。此外，随着人口老龄化的增长，Hp 阳性老年患者也在逐年增多，由于抗生素治疗的不良反应，针对特殊人群的治疗方案也成为抗Hp 治疗方面的难点。中药由于其多成分、多靶点的特点，使其在治疗慢性、难治性疾病方面有较好的疗效及特点。近年来中医药在抑制Hp 方面的作用及特点越来越受到关注，并被认为是解决现有治疗难点的新路径之一。

荆花胃康胶丸由土荆芥（黎科黎属植物，学名Chenopodium ambrosioidesL）及水团花（茜草科水杨梅属植物，学名Adina Pilulifera（lam）Franch）组成，是在中医药理论指导下，以民间验方为基础，采用现代制药工艺，从土荆芥及水团花中提取挥发油制成的胶丸。方中土荆芥具有散寒理气、止痛除胀的功效；水团花能清化湿热、活血化瘀，且其性微寒，亦可缓解土荆芥的辛温之烈，两药配合发挥理气散寒、止痛清热、化癖生肌之功效。该药临床可用于寒热错杂症、气滞血瘀所致的胃脘胀闷、疼痛、喛气、返酸、嘈杂、口苦；以及十二指肠溃疡见上述证候者。近年来，荆花胃康胶丸在抗Hp 相关的消化性溃疡、胃炎等领域有较好的应用，获得了多个指南/共识的推荐［6-8］，本文就其在抗Hp 感染的药理作用及在Hp 感染相关消化道疾病的临床应用进行综述。

1 抗幽门螺杆菌的药理作用

1.1 抑制幽门螺杆菌作用 目前临床上用于抗Hp 的药物主要有阿莫西林、四环素、呋喃唑酮、克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑等，其中克拉霉素、左氧氟沙星及甲硝唑已出现较高的耐药率［9］，而黄芩、黄连、大黄、黄柏等38 种中药对Hp 有不同程度的抑菌作用［10］。王晨泉等［11］搜集了荆花胃康方中169 个化合物在化学空间分布，运用计算药理学方法及虚拟筛选与分子对接方法对荆花胃康治疗消化性溃疡药效作用情况进行预测分析，发现荆花胃康方中含有多个类药性质的化合物，且其可通过抑制幽门螺杆菌及抑制胃酸分泌等方面发挥药效作用。体外实验研究也验证了荆花胃康胶丸在体外的抑菌效果，谢振家等［12］测定荆花胃康胶丸对6 株从慢性胃炎患者分离出的临床Hp 菌株的最低抑菌浓度（MIC）均在0.024～0.048 mg/ml 浓度范围内，具有较强的抑菌效果。在改善耐药方面，黄星涛等［13］采用E-试验实验方法证明土荆芥和荆花胃康胶丸能降低甲硝唑或克拉霉素对Hp 标准菌株及部分Hp 临床分离菌株的MIC 值，发挥了较好的协同作用。针对甲硝唑耐药，张恩恩等［14］发现土荆芥对甲硝唑耐药菌26995-18R 的MIC 值为256 μg/ml，土荆芥对Hp 生物膜形成具有抑制作用，且存在较好的剂量依赖关系，证明土荆芥的抗Hp 作用及与抗生素的协同改善耐药的机制可能与其抑制生物膜的形成相关。

体内抗Hp 实验研究方面，叶晖等［15］采用经口感染Hp 联合短期免疫抑制刺激的方法建立Hp 感染小鼠模型，利用快速尿素酶试验及Warthin-Starry 染色法测定荆花胃康单独给药、三联给药及荆花胃康联合三联组给药治疗4 周后各组小鼠Hp 根除率的情况，结果发现单独使用荆花胃康Hp 根除率为40%，有一定的抗Hp 效果；荆花胃康联合三联给药治疗后根除率明显提升至80%，且高于单纯三联给药组，说明荆花胃康对三联治疗具有一定的协同作用。史宗明等［16］研究发现，土荆芥可改善幽门螺杆菌感染小鼠肠道中益生菌群及有害菌群的影响，增加菌群多样性，从改善肠道微生态方面发挥抗Hp 的作用。

1.2 对幽门螺杆菌引起的胃黏膜损伤的保护作用研究 目前认为，幽门螺杆菌造成胃黏膜损伤的主要原因源于其所含的脂多糖［17］。脂多糖可刺激胃黏膜组织，诱发胃黏膜炎症反应。有研究表明［18］，幽门螺杆菌能诱导胃黏膜上皮细胞分泌大量炎症因子，并可通过调控细胞内蛋白酶诱导细胞凋亡的发生，造成胃黏膜损伤。

叶晖等［19］测定了荆花胃康组、三联组、联合给药组进行药物干预4 周后，胃黏膜病理变化及胃黏膜核因子κB（NF-κB）p65 表达，发现经过药物治疗后模型小鼠胃黏膜上皮完整，未出现水肿、溃疡糜烂等损伤，胃体及胃窦部腺体完整，未发现上皮内瘤变或萎缩情况。在改善炎症方面，三联组及荆花胃康组NF-κB p65 m RNA 相对表达量较模型组明显增加，且荆花胃康组改善情况优于三联组（P＜0.001）。Shi 等［20］发现，荆花胃康胶丸治疗四周后可降低Hp 感染大鼠模型胃组织增生，非典型增生和炎性细胞侵润率等组织变异情况，且能显著降低血浆中肿瘤坏死因子α（TNFα）和白细胞介素1β（IL-1β）的含量。上述实验证明，荆花胃康胶丸可通过抑制NF-κB 介导的炎性通路发挥抗炎作用，从而起到对抗Hp 诱导的胃黏膜组织损伤的作用。

2 抗幽门螺杆菌临床应用

第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告中［9］，对临床Hp 的根除指征做出明确的分类，认为Hp 感染的患者在患有消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、慢性胃炎患者伴消化不良症状时需进行根除治疗；萎缩性胃炎、胃癌家族史、计划长期服用阿司匹林等非甾体抗炎药的患者则推荐实施根除治疗。

2.1 对幽门螺杆菌感染相关消化性溃疡的治疗 有研究对临床就诊的消化性溃疡患者幽门螺杆菌感染阳性情况进行了分析，发现就诊的十二指肠溃疡患者的幽门螺杆菌阳性率为66.7%，胃溃疡的幽门螺杆菌阳性率为51.4%，提示幽门螺杆菌感染是引起消化性溃疡的主要原因［21］。

目前研究认为，荆花胃康胶丸联合四联给药，能大幅提高消化性溃疡伴Hp 感染患者Hp 的根除率。王筱俊等［22］开展的一项涉及76 例幽门螺旋杆菌阳性消化性溃疡患者的研究中，对比了常规的四联疗法与加服荆花胃康胶丸辅助治疗的临床疗效。结果显示，加服荆花胃康胶丸辅助治疗组总有效率为92.1%，且幽门螺杆菌转阴率为86.8%，均较常规的四联疗法有明显的提升。谷静等［23］比较了荆花胃康胶丸联合四联疗法，在不同治疗方案下治疗消化性溃疡伴Hp 感染的临床效果的差异。将123 例消化性溃疡伴Hp 感染患者随机分成三组，对照组A 采用标准四联疗法方案，治疗14 d；试验组B 在进行标准四联疗法治疗14 d 后继续服用荆花胃康胶丸18 d；试验组C 预先服用荆花胃康胶丸18 d 后再进行标准四联疗法14 d。结果显示，辅助荆花胃康治疗的患者的总有效率及Hp 根除率明显高于标准四联疗法组，且先使用荆花胃康胶丸后行四联疗法更有助于改善患者的临床症状。

与其他常用于辅助三联或四联疗法用于Hp 治疗的胃黏膜保护制剂比较，荆花胃康胶丸也体现了较好的治疗效果。赵冠雷［24］评价了荆花胃康胶丸与替普瑞酮辅助四联疗法治疗幽门螺杆菌相关性胃溃疡方面的疗效差异，入组的109 例患者中，接受荆花胃康辅助治疗的患者药物治疗后Hp 根除率为98.18%，明显高于替普瑞酮辅助治疗的患者，且使用荆花胃康胶丸治疗的患者在改善患者炎症方面明显优于替普瑞酮，主要体现在降低患者血清中白细胞介素6（IL-6）、C-反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等炎症因子水平方面。刘东亚等［25］比较了荆花胃康胶丸与铋剂在联合标准三联疗法治疗胃十二指肠溃疡患者中抗Hp 的临床效果差异。确诊的124 例Hp 阳性的胃十二指肠溃疡患者在经过14 d 治疗后，荆花胃康胶丸与铋剂治疗的两组患者总有效率分别为93.4%和88.9%，二者的临床疗效相当；但荆花胃康胶丸组根除率为95.1%，且68.3%的患者是在7 d 内症状便得到改善的，因此在Hp 根除率、症状改善快慢方面明显优于铋剂组。且治疗期间荆花胃康组不良反应发生率也低于铋剂组。

2.2 对幽门螺杆菌感染相关慢性胃炎的治疗 在慢性胃炎患者中，幽门螺杆菌的检出率高于正常人50%以上，尤其慢性活动性胃炎患者血清及胃液中Hp 抗体显著增加，患者的胃炎严重程度及其胃上皮损伤程度，往往与患者黏膜中Hp 数量呈正相关［26］。胃炎患者经Hp 根除治疗后，临床症状及胃镜下组织学变化均可得到改善，且胃黏膜萎缩有减轻或逆转的趋势，因此Hp 根除在对慢性胃炎患者中具有较高的获益。

荆花胃康胶丸联合四联或三联疗法在慢性胃炎的治疗中也有广泛的应用。李永宇等［27］研究了荆花胃康胶丸联合四联疗法对幽门螺杆菌感染的慢性胃炎患者幽门螺杆菌根除率、消化道症状缓解率及不良反应发生情况的效果，结果显示，荆花胃康胶丸联合四联疗法治疗的患者幽门螺杆菌根除率、按意向治疗分析（ITT）根除率以及按方案分析（PP）根除率分别为82.52%、77.67%和82.52%，均显著高于传统四联治疗组。且加用荆花胃康胶丸后，患者腹痛、腹胀及反酸/嗳气等症状的缓解率也有明显的提升。王婷婷等［28］开展的一项多中心随机对照的临床研究中，评价荆花胃康胶丸联合三联与传统四联对Hp 阳性的慢性萎缩性胃炎患者Hp 根除及症状改善情况，也证实了荆花胃康胶丸联合三联治疗在腹胀、腹痛等症状方面改善效果优于传统四联疗法，可改善患者生活质量，增加患者的依从性。罗登攀等［29］探讨了不同时间应用荆花胃康胶丸治疗幽门螺杆菌感染慢性胃炎患者的Hp 根除率及消化道症状缓解情况，结果显示，加用荆花胃康胶丸后，能更好地缓解患者的消化道症状，且不同时间使用荆花胃康胶丸对Hp 根除率无明显的影响。考虑到疗效和患者服药的依从性及便捷性，在标准四联疗法的同时服用荆花胃康胶丸更为便捷，值得推荐。有研究显示，幽门螺杆菌感染率随年龄增长而增长，在我国70 岁以上幽门螺杆菌的感染率高达78.9%，而慢性胃炎伴Hp 感染更是老年人的多发疾病［30］。由于对药物的耐受性较差，且不良反应发生率高，因此在治疗时需要评估获益及风险后进行个体化处理。姜欣等［31］在一项112 例Hp 阳性老年慢性胃炎患者的临床研究中比较了荆花胃康联合四联疗法较单独四联疗法在临床疗效、中医症状积分、炎性因子水平、Hp 根除率及不良反应发生率方面的差异。结果联合给药组临床总有效率为87.50%，显著高于对照组；单纯四联对照组的根除率仅为58.93%，而联合荆花胃康给药组Hp 根除率可达83.93%，且治疗后患者临床症状积分及血中超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、IL-6、TNF-α 炎症因子水平均较治疗前有显著的降低。谢妲［32］评价了荆花胃康胶丸与摩罗丹共同使用，对80 例慢性萎缩性胃炎伴Hp 感染的老年患者Hp 根除率及胃黏膜病变的改善情况。结果显示，与传统四联疗法比较，中药联用组患者治疗后Hp 根除率增加，胃黏膜萎缩、肠化生、上皮内瘤变等病理组织学积分也明显低于传统四联组，说明辅助荆花胃康胶丸联合摩罗丹较常规治疗更能改善患者的病程发展，具有较好的临床疗效。

此外，作为特殊人群，老年人是各种心脑血管疾病的高发人群，也是服用阿司匹林等抗血小板药物的集中人群，长期服用会引起患者出现消化道溃疡甚至出血［33］。目前，针对Hp 感染治疗的多个共识中明确指出，长期服用非甾类抗炎（NSAIDs）类药物（包括低剂量阿司匹林）的Hp 感染患者需根除Hp 感染，以预防消化道出血［34］。解淑蕊等［35］采用荆花胃康胶丸联合双歧杆菌四联活菌治疗Hp 感染，观察对服用抗血小板药物老年患者消化道出血的影响。研究入组了320 例长期服用阿司匹林（100 mg/d）且Hp 阳性的老年患者（60～80 岁）随机分为两组，两组病人分别采用荆花胃康胶丸加用双歧杆菌四联活菌片联合四联疗法（联合组）及四联疗法（单一组）治疗两周，结果发现联合组根除Hp 治疗对服用抗血小板药物的Hp 感染的老年患者的效果优于单一四联疗法，主要体现在提高根除率及降低血清白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）及CRP水平方面。不良反应发生率联合给药组也明显降低；随访1 年发现，Hp 转阴的患者消化道出血发生率仅为4.03%，显著低于Hp 阳性组，再次证明了根除Hp 感染可以有效降低服用抗血小板药物老年人消化道出血的风险。

2.3 对幽门螺杆菌感染的补救治疗 随着临床Hp 根除失败率逐年上升，针对Hp 感染的补救治疗，也成为研究的热点和难点。目前认为，导致Hp 根治治疗失败的主要因素有两个方面：首先在菌株方面主要包括对抗生素耐药、球样交、分布密度、毒力因子状态、生物膜的形成等；而从宿主方面分析，则主要是患者依从性差、高泌酸状态、质子泵抑制剂（PPI）代谢过快及其他疾病影响等。目前国内外学者均在探索采用不同的治疗方案进行研究，试图找到最理想的根治方案。

夏瑞丽［36］观察了采用荆花胃康胶丸联合含莫西沙星的三联疗法行补救治疗的效果，56例Hp 阳性患者（至少行幽门螺旋杆菌根除治疗1次以上）随机分成两组，A 组予标准三联疗法，治疗14 d；B 组在给予含莫西沙星的三联疗法加口服荆花胃康胶丸，治疗14 d。结果显示，荆花胃康胶丸联合包括莫西沙星的三联疗法组Hp 根除率为93.8%，显著高于标准三联组。姚国鹏等［37］同样选取了经首次三联疗法根除Hp 失败的187 例慢性胃炎或消化性溃疡患者进行四联疗法治疗，与加服荆花胃康胶丸治疗两者临床疗效差异的比较，研究发现联合荆花胃康胶丸治疗后，患者Hp 根除率、ITT 及PP 根除率较传统四联疗法有明显提升，且消化道症状获得了更好的改善，消化道症状指数明显下降，患者依从性也有明显的提升。成虹等［38］开展的一项包含6 个中心，357 例患者的随机对照临床实验研究中，比较荆花胃康胶丸联合含呋喃唑酮的三联及四联疗法在补救治疗幽门螺杆菌感染中的临床疗效。结果显示，荆花胃康胶丸联合含呋喃唑酮铋剂四联疗法治疗Hp 感染疗效明显高于其联合三联疗法以及含铋剂四联疗法疗效，且在治疗方案中延长荆花胃康胶丸给药时间，可以显著改善患者嗳气、纳差等消化不良症状。

综上所述，荆花胃康胶丸具有较好的体内外抗Hp 的作用，且对Hp 造成的胃黏膜损伤有一定的修护和保护作用，其机制可能与抑制NF-κB 介导的炎性通路相关；同时该药在改善耐药方面也有一定的效果，其机制可能与抑制生物膜的形成相关。临床荆花胃康联合三联/四联在消化性溃疡、慢性胃炎以及补救治疗中，具有提高根除率、改善胃黏膜病变的作用和优势；尤其在补救治疗中，针对治疗失败的患者，再次治疗能增加Hp 的根除率，且在改善患者治疗后嗳气、纳差等消化道不良症状方面较传统三联/四联疗法有较高的提升，从而提高了患者的依从性和生活质量。同时荆花胃康胶丸在一些特殊人群，如老年慢性胃炎伴Hp 阳性患者、需要长期服用阿司匹林制剂的老年患者中也有较好的应用，临床可参考使用。