CYP3A5 多态性对肾移植术后患者他克莫司药代动力学的影响

张金萍，王相峰，宋燕青（吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 130021）

肾移植是终末期肾病患者的最佳选择，能够较大程度改善患者生活质量［1］。钙调磷酸酶抑制剂他克莫司（tacrolimus，Tac）作为改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）移植工作组推荐的一线治疗药物，在肾移植受者中得到广泛应用。Tac 是从链霉菌中发酵分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂，其免疫抑制作用较环孢素强10 ～ 100 倍［2］，主要是通过抑制白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）的释放，全面抑制T 淋巴细胞的作用。Tac 的特点是治疗指数窄，个体内和个体间药动学变异性高。

Tac 主要经肝脏细胞色素P450 酶系（Cytochrome P450，CYP450），尤其是CYP3A4、CYP3A5 进行代谢，相应CYP 酶的编码基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），可 以 通 过 影 响CYP 酶的功能，进而影响Tac 的代谢。如果能够充分了解患者Tac 剂量需求与CYP3A5 基因多态性间的关系，则可以根据患者的基因型更准确地评估Tac 的起始剂量，帮助预防不良事件的发生。本文将围绕CYP3A5 基因型对Tac 影响的研究进行分析，为Tac 个体化用药方案的制定提供参考。

1 CYP3A5 基因多态性

CYP3A 是CYP 超家族中表达最为丰富的酶，在肝脏中占整个CYP 酶系的 30%，在肠道中占70%，其参与40%～60% 临床常用药物的代谢。CYP3A 分 为CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7 等 亚 型。其中对于CYP3A4 基因型有研究显示，CYP3A4*18B虽然能够上调CYP3A4 基因的表达，但是在中国人群中的分布频率极低［3］，且CYP3A4*18B 对Tac 疗效影响研究的结果存在很大的差异［4］，目前CYP3A4*18B 基因多态性对Tac 药代动力学的影响还需进一步研究。

CYP3A5 基因突变是产酶活性差异的最主要原因，只有携带等位基因CYP3A5*1 者才会显著表达CYP3A5。在这些人群中，CYP3A5 约占肝脏CYP3A 含量的50%［5］。当前的诸多研究均明确应将CYP3A5 基因型作为计算Tac 初始剂量的一项参考因素［6-8］。CYP3A5*3 等位基因纯合子个体被称为CYP3A5 非表达者，而携带至少一个CYP3A5*1等位基因的个体被称为CYP3A5 表达者。研究发现，同等Tac 剂量时携带CYP3A5*3/*3 非表达者受体的Tac 谷浓度水平高于CYP3A5*1 表达者受体携带者，表明携带突变CYP3A5*3/*3 基因型患者对 Tac 的生物利用度要高［9-11］。

2 CYP3A5 基因型对Tac 肾毒性的影响

Tac 慢性肾毒性呈非剂量依赖性且不可逆， 多表现为由于肾脏结构改变而导致的肾血流动力学变化。药物代谢相关基因的多态性造成了个体间Tac 药物浓度的差异，同时对Tac 慢性肾毒性的影响的研究也越来越多。Tac 主要由CYP3A5代谢，CYP3A5 主要在肝脏中表达，有研究显示CYP3A5 在肾小管细胞中也有表达［12］。Tac 的全身清除和全身免疫抑制的程度可能与受体CYP3A5 有 关［13-14］，而局部Tac 代谢清除、累积和Tac 肾毒性的潜在风险可能与供体同种异体移植物的CYP3A5 有关。

有研究评估了供体CYP3A5 对肾移植患者肾毒性的影响，然而，结果是矛盾的。Joy 等［15］在对59 例病例的对照研究中，证实了供体CYP3A5和Tac 肾毒性相关。Metalidis 等［16］使用免疫组织化学染色来鉴定CYP3A5 在103 例肾移植受者的肾小管刷状缘上的表达。在Tac 肾毒性组中，远端小管中的CYP3A5 的表达低于对照组（10%比39%，P ＜0.01），但是，在Tac 肾毒性组比非肾毒性组更常见CYP3A5 的表达（47%比14%，P ＜0.01）。Glowacki 等［17］研究了209 例肾移植患者，发现供体或受体CYP3A5 多态性与Tac 肾毒性之间无相关性。也有研究试图确定受体基因型与Tac 肾毒性之间的关联，同样产生了差异性结果［18-21］。

不同研究出现不一致的结果，分析其原因可能是对Tac 肾毒性的评价标准不一致以及有无肾活检结果，同时影响Tac 代谢和清除的其他有关基因可能参与了Tac 的肾毒性。但是无论目前研究结果是否一致，鉴于Tac 临床应用广泛、个体代谢差异大且治疗窗窄的特点，这些研究依然能够为我们提供基于基因多态性的Tac 个体化应用的参考。

3 CYP3A5 基因型对Tac 剂量的影响

2011 年Passey 等［22］利用成人肾移植受者的遗传信息和临床因素组合创建了第一个计算Tac 给药剂量的算法，以更好地个性化Tac 起始剂量。算法中包括了CYP3A5 基因型，移植后天数、年龄、类固醇和钙通道阻滞剂的使用。这种计算方法随后在一项795 例肾移植受者的独立队列中得到成功验证［23］。但是2013 年该剂量算法在英国一个独立研究小组进行的前瞻性研究中无法准确预测Tac 剂 量［24］。最近的研究表明，Passey 等［25］设计的算法通过结合CYP3A4*22 等位基因进行了改进。 近些年Storset 等［26］使用BestDose 剂量计算软件确定肾移植受者中Tac 的起始剂量，该软件设计参数为患者非体脂量、血细胞比容、移植后时间、Tac 用药史和患者既往测量的Tac 浓度，而并未涉及CYP3A5 基因型。他们发现，与肾移植早期的常规剂量相比，此计算机计算的剂量个体化提高了Tac 目标浓度的实现率。但是这项研究的模型主要包括高加索患者，如果该算法要获得广泛的临床认可，需在不同种族的人群中进行验证。

对于CYP3A5*3 基因型比例为60% ～ 73%的中国人，Liu 等［27］对276 例中国肾移植患者5 年追踪研究发现，CYP3A5*3 基因型与Tac 的谷浓度显著相关，且与Tac 药代动力学具有强的时间-基因型作用；但是CYP3A4*18B 单倍型的变异对Tac谷浓度的影响比CYP3A5*3 基因型更显著，此外还发现性别对移植后晚期Tac 的浓度有显著影响。Zhang 等［28］研究建立中国成人肾移植患者Tac 的人群药动学模型研究时，发现红细胞压积（或血红蛋白）、CYP3A5*3 基因多态性和移植后天数是预测我国成人肾移植患者口服Tac 计量需求的预测因子，术后随着时间延长，Tac 的清除率呈缓慢降低趋势。邱晓燕等［29］研究结果显示CYP3A5 *3 （rs776746）、CYP3A7（rs2257401）及 CYP3A7 （rs10211）的基因多态性都影响Tac 药动学。胡楠等［30］发现肾移植术后初期CYP3A5*3、ABCB1 C1236T 和ABCB1 C3435T 基因多态性影响Tac 血药浓度和剂量。Luo 等［31］基于中国成人稳定期肾移植患者开发的描述内源性CYP3A4、CYP3A5 表型与Tac 代谢和剂量要求之间关联的方程式中，涉及的变量包括体内CYP3A4 表型、CYP3A5* 3 基因型、术后时间、体重指数、性别、总胆红素、年龄和体重矫正后的Tac 剂量。在CYP3A5*3/*3 基因型中，Tac 代谢和剂量需求个体间变异性的65.3%和61.2%可以由内源性CYP3A4、CYP3A5 表型和其他非遗传变量。

可见尽管CYP3A5*3 是迄今为止在Tac 遗传/药物基因组研究中唯一已达成广泛共识的遗传因子，但是仅CYP3A5*3 基因型不能完全解释个体间的药代动力学差异，都需要引入其他遗传或非遗传因素，这同样适用于中国肾移植患者。

4 结 语

目前现有的文献尽管表明CYP3A5*3 对肾移植术后Tac 的服药剂量及血药浓度有着显著的相关性，同时也发现影响Tac 的药代动力学的因素很多，包括移植患者种族、移植时间、给药方案、受体的肝功能（移植物的大小、供体年龄、性别和体质量）、受体的血细胞比容、白蛋白、脂蛋白水平、食物、胃肠道功能以及P-糖蛋白体内表达水平等。可是到目前为止没有证据表明实施基于基因型的Tac 剂量调整可以改善临床结果［32］。

药物基因组学研究有助于个体化治疗的实现，CYP3A5 基因多态性指导肾移植后早期用药方案及稳定期用药方案调整的作用仍然是不可忽视的。 根据目前的研究及临床实践显示这种根据基因型给药的方法在临床的应用尚存在一定的局限性，但是仍具有吸引力。为了能够更好地发挥Tac 的有效性，保证安全性，更准确、合理的Tac 剂量预测模型可能需要将遗传学、人口统计学和临床因素相结合； 这种模型可能需要首先在一个相对独立的患者队伍/中心中进行研究并验证。