小儿肝移植术后CRE 感染的病例分析

王妍，王卫利，陈凡，朱立勤，刘懿禾（.天津市儿童医院药剂科， 天津 004； .天津市第一中心医院移植科，天津 009； .天津市第一中心医院药剂科，天津 009）

目前，我国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE）检出 率逐年增高，根据2017 年CHINET 中国细菌耐药性监测，在我国临床分离的CRE 菌株中，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005 年的3.0%和2.9%上升到了2017 年的20.9%和24.0%，耐药率上升幅度高达8 倍［1］。肺炎克雷伯菌是肠杆菌科常见的条件致病菌和医源性感染菌之一，其常见的感染部位为肺部、腹腔、血流及皮肤软组织等，其感染的危险因素包括入住重症监护病房、实质脏器移植、外科大手术及留置导管及引流管等［2-4］。有文献报道［5］，2005—2017 年儿童临床分离CRE 菌株检出率呈上升趋势，4 481 株CRE 菌株主要为克雷伯菌属（2 905 株，64.8%），药敏试验结果显示，CRE 菌株对亚胺培南、美罗培南和厄他培南3 种碳青霉烯类药物以及受试的青霉素类、第一、二、三和四代头孢菌素等大多临床常用抗菌药物呈高度耐药。如何对CRE 感染患者尤其是儿童进行有效的抗感染治疗成为临床上极为棘手的问题。本文对1 例肝移植术后CRE 感染患儿的抗感染方案进行分析。

1 病例资料

患儿，女性，5 个月17 天，体重6 kg。出生后2 d 发现皮肤巩膜黄染，曾于外院行“葛西术”后，黄疸未见消退，肝功能各项指标好转不明显。入天津市第一中心医院后，完善相关检查并结合患儿病情，具备肝移植手术指征，拟择日行亲体肝移植术。初步诊断：胆道闭锁，胆汁性肝硬化。

2 治疗经过

术后使用头孢哌酮/舒巴坦钠0.25 g Q12 h 静脉滴注抗感染。术后第6 天，手术切口裂开，血常规示白细胞计数为20.15×109/L，血生化示血小板计数为22.92 ng/ml，停用头孢哌酮/舒巴坦钠，予利奈唑胺注射液65 mg Q 8 h 联合美罗培南130 mg Q 8 h 静脉滴注经验性抗感染治疗，治疗3 d 后，患儿白细胞计数、血小板计数指标有所下降，但期间仍持续高热，最高体温波动于38.5 ～ 39℃。术后第10 天，回报腹盆引流液及血培养为超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBL）阳性的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant klebsiella pneumoniae，CRKP）， 仅 对 阿米卡星、替加环素、复方新诺明敏感，MIC 分别为2、2、20，目前考虑该患儿为ESBL 阳性CRKP引起的腹腔感染合并败血症，抗感染方案调整为替加环素15 mg Q 12 h 联合美罗培南250 mg Q 8 h （持续输注3 h 以上）治疗2 d 后，方案调整为替加环素联合多黏菌素B 治疗。术后第17 天，手术切口脓液培养出ESBL 阳性的CRKP，药敏结果同上。替加环素联合多黏菌素B 治疗后，体温有所下降，但第2 天患儿体温再度升高，此后最高体温波动于37.8 ～ 38.6℃，白细胞计数、血小板计数指标未见明显下降。术后第21 天，切口愈合不佳伴渗出，颈静脉血培养回报危急值，查见革兰氏阴性杆菌，不除外导管相关感染，拔除颈内静脉导管，建立PICC 静脉通路。术后第22 天，回报颈静脉血培养出ESBL 阳性的CRKP，药敏结果同上。根据药敏结果，治疗方案调整为替加环素7.5 mg Q 12 h 联合磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（ SMZ/TMP） 0.18 g Q 12 h 口服，该方案应用7 d，体温较前降低，最高体温在37.2℃左右，白细胞计数降低至正常值。此后，多次血培养、腹腔引流液培养均未检出致病菌，体温正常，肝功能基本恢复正常，于术后第31 天 出院。

3 讨 论

在初步排除定植菌污染及感染灶中存在的伴随菌后，依据CRE 的药物敏感试验结果和抗菌药物特点，选择合适的抗菌药物进行抗菌治疗。目前我国用于治疗CRE 的药物主要包括替加环素、多黏 菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类、含β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂和磷霉素［6-7］。其中，碳青霉烯类可用于治疗CRE 感染应符合以下条件： ① MIC ≤8 mg/L；② 大剂量（如美罗培南2 g每8 h 1 次）给药；③ 延长每剂静脉滴注时间至 2 ～3 h［3，8-9］。

CRE 感染单药治疗效果往往不佳，通常采用 2 种或3 种药物联合治疗。治疗方案包括以替加环素为基础的联合（可联合多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类及磷霉素）、以多黏菌素为基础的联合（可联合替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类及磷霉素）以及替加环素+多黏菌素+碳青霉烯类的三种药物联合［6］。另外，SMZ/TMP 对CRE 菌株也具有抗菌活性，可用于联合治疗，但国内临床资料较少。国外有文献推荐［10］，泌尿系CRE 感染患者 （美罗培南MIC ≥8 ～ 16 mg/L），可以采用 SMZ/TMP+多黏菌素+磷霉素治疗。

对于儿童CRE 感染的药物治疗，国外的一线推荐是以美罗培南（延长每剂静脉滴注时间，3 h以上）为基础，联合氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 多黏菌素；二线推荐是替加环素、磷霉素［11］。当前，我国用于治疗CRE 的药物中，替加环素、多黏菌素、碳青霉烯类、SMZ/TMP 分别可用于8 岁、2 岁、3 个月及2 个月以上的婴幼儿及儿童，含β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂可用于婴幼儿及儿童，磷霉素可用于儿童。氨基糖苷类因其耳肾毒性，慎用于婴幼儿及儿童。

该患儿为5 个月低龄患儿，上述药物中只有 包括碳青霉烯类在内的β-内酰胺抗菌药物、 SMZ/TMP 可以选择，但该患儿严重腹腔感染合并败血症，腹引、盆引及静脉血中均培养ESBL 阳性的CRKP，对亚胺培南、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦MIC 分别＞16、64、128，而对替加环素、SMZ/TMP 敏感（MIC 分别为2 和20）。因此结合患儿情况采用的是以替加环素为基础的联合给药方案。替加环素限用于8 岁以下患儿的主要原因是该药物对牙齿发育的影响，可能导致永久性牙齿变色。在使用过程中，医生药师对该患儿严密监护，患儿未发生不良反应。替加环素分别与美罗培南及多黏菌素联用后，患儿体温仍控制不佳，根据药敏结果，治疗方案调整为替加环素联合SMZ/TMP。SMZ/TMP 可用于2 个月以上患儿，且国外报道对CRE 有效，本例中与替加环素联合用于低龄患儿，治疗多部位CRE 感染，经联合治疗1 周后，患儿体温、白细胞等指标降至正常。

此外，影响CRE 治疗效果的因素除了抗菌药物因素外，还涉及诸多方面，如自身免疫功能低下、入住重症监护病房、亲体肝移植术后、留置导管等。该患儿颈静脉血培养回报危急值，查见革兰阴性杆菌，不除外导管相关感染，拔除颈内静脉导管，并进行积极的抗感染治疗，获得了较好的抗感染 效果。