实体器官移植术后常见机会感染的用药管理

部实，任海霞，陈凡 （.唐山市第二医院，河北 唐山 063000； .天津市第一中心医院药学部，天津 3009）

器官移植是器官功能衰竭的最终治疗手段。 由免疫抑制剂的长期使用及患者术后机体功能的降低，环境中常规不致病的微生物及寄生于体表或肠道中的正常菌群，均可能引起实体器官移植 （solid organ transplantation，SOT）术后患者的感染。 当移植接受者出现感染性综合征时，早期特异性诊断和快速、积极的治疗对于患者康复至关重要。 对于SOT 术后患者的机会性感染，主要可以分为病毒感染、真菌感染、结核等几大类。下面对导致机会感染的致病菌及相关治疗药物进行简述。

1 病毒感染

1.1 概述：移植受者常见的病毒感染种类很多，其中多见且后果严重的是人类巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）感染。CMV 感染风险与移植器官的种类相关，肺、小肠、胰腺移植受者比肾、肝移植受者危险性更高［1］。对于SOT 术后患者的巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染，普遍性预防最常用的药物是静脉滴注更昔洛韦和口服缬更昔洛韦。肾移植受者还可以选择伐昔洛韦。心、肺移植患者可选择免疫球蛋白联合抗病毒药物［1］。

1.2 抗病毒药物的管理

1.2.1 更昔洛韦和缬更昔洛韦：更昔洛韦（ganciclover， DHPG）是去氧鸟苷类化合物，化学结构与阿昔洛韦相似，但在侧链上多了一个羟甲基。缬更昔洛韦（valganciclover）是更昔洛韦的L-缬烯酯化物， 口服后在体内迅速转变为更昔洛韦发挥作用。更昔洛韦结构上是在ACV 的侧链上加3-碳和羟基， 可使药物掺入宿主及病毒的DNA 中，其对HCMV的抑制浓度较AVC 低10 ～ 50 倍，对CMV 的活性是AVC 的25 ～ 100 倍。静脉滴注更昔洛韦是治疗器官移植术后CMV 感染的一线治疗用药。口服缬更昔洛韦是预防器官移植术后CMV 感染的一线推荐用药［1］。

1.2.1.1 患者用药监护：由于更昔洛韦的骨髓抑制毒性，中性粒细胞计数＜0.5×109/L 或血小板计数＜25×109/L 者禁用。治疗过程中需要对患者的骨髓造血功能进行监测。对于全血细胞减少的患者，建议采用血细胞生长因子治疗和/或考虑停药； 监测肾功能：肾功能损害（CrCl ＜60 ml/min）建议 降低剂量；血液透析（CrCl ＜10 ml/min）不推荐使用［2］。对于SOT 术后患者，易引起肾损害， 特别是应用肾毒性药物患者，例如环孢素、两性霉素B，虽大多数病例为可逆反应，仍需严密监护，尽量避免与该类药物合用。监测中枢神经系统症状如语言混乱、头痛、眩晕等，不建议与亚胺培南西司他丁联合应用。

1.2.1.2 患者用药教育：更昔洛韦需缓慢静滴， 缬更昔洛韦口服给药时应在进餐时服用，服药期间应严格避孕。女性应在治疗期间和治疗后至少 30 d，男性在治疗后至少90 d 进行避孕，告知患者药物可能导致男性及女性不育。保持充足的水化，服药后可能有腹痛、腹泻、恶心、呕吐、头痛、失眠、 咳嗽、便秘及发热等症状，服药后不建议驾车或机器操作。

1.2.2 膦甲酸钠：膦甲酸钠作用于病毒DNA 多聚酶及流感病毒RNA 多聚酶，也可非竞争性地抑制逆转录病毒、HIV 等。可与更昔洛韦或阿昔洛韦联合，对巨细胞病毒有协同作用，并降低病毒对阿昔洛韦及更昔洛韦的耐药［3-4］。对于SOT 术后患者，膦甲酸钠为抗CMV 二线治疗药物，由于其肾毒性大，不推荐用于普遍性预防和抢先治疗［1］。

1.2.2.1 患者用药监护：监测肾功能，避免与其他肾毒性的药物联用。按照患者的肾功能情况，调整给药剂量。用药前及用药期间充分水化（静脉滴注生理盐水或5%葡萄糖一天2.5 L），并可适当使用噻嗪类利尿药。膦甲酸钠为二价阳离子络合剂， 可引起电解质的代谢异常，包括血钙、血磷过高或过低等，应监测患者的电解质情况，不建议与影响矿物质及电解质的药物联合应用。监测中枢神经系统症状，如头部不适、易惹怒、幻觉等。对患有潜在心脏病、电解质异常、同时使用已知可延长 QT 间期的药物以及有QT 间期延长病史的患者监测心功能情况。膦甲酸钠宜缓慢静脉滴注，避免接触皮肤等部位。

2 真菌感染

2.1 概述：根据国外的流行病学监测显示在SOT术后侵袭性真菌感染患者中，最常见的病原菌是念珠菌（53% ～ 59%）、侵袭性曲霉菌（侵袭性曲霉病占18%～30%，肺移植后感染比例可达 44%～63%）、隐球菌属 （侵袭性隐球菌病约占8%），其次为地方性真菌病、接合菌属、耶氏肺孢子菌等［5］。

2.2 抗真菌药物的管理

2.2.1 氟康唑与伏立康唑：氟康唑与伏立康唑均为三唑类抗真菌药，具有广谱抗菌作用。氟康唑对念珠菌属的白念、近平滑及热带念珠菌具有较好的抗菌作用，光滑念珠菌对氟康唑呈剂量依赖性敏感，对吉列蒙念珠菌作用较弱，克柔念珠菌、曲霉菌对氟康唑耐药。治疗念珠菌属、隐球菌属、粗球孢子菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌等所致的感染临床疗效较好。

伏立康唑(voriconazole)对曲霉菌属具杀菌作用，对黄曲霉、烟曲霉、土曲霉等具有抗菌活性。对念珠菌属的白念及部分都柏林、光滑、平滑念珠菌等均具抗菌活性。对新型隐球菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌等有治疗效果。口服吸收好。推荐用于侵袭性曲霉菌病，主要用于治疗患有进展性，可能威胁生命的感染的患者［5］。

2.2.1.1 患者用药监护：建议对肝功能不全患者、CYP2C19 基因突变患者、联合应用对伏立康唑、氟康唑的药代动力学有影响药物的患者、重症真菌感染危及生命的患者进行血药浓度监测［6］。肾上腺皮质功能不全患者慎用。观测患者皮肤情况，如出现大疱性损害或多形性红斑，应立即停药。氟康唑、伏立康唑可加重心脏QTc 延长作用，潜在心律失常病情的患者应慎用。监测血电解质，以防出现低钙、低钾、低镁，如出现症状，对症治疗。监测肝肾功能：氟康唑对于CrCl ≤50 ml/min 的患者，用药剂量为常规剂量的50%，肝硬化患者应用伏立康唑，其负荷剂量不变，但维持剂量减少50%。肾功能不全（肌酐清除率＜50 ml/min） 的患者静脉应用伏立康唑，有可能出现赋形剂SBECD 的蓄积，建议口服给药。如果连续应用伏立康唑超过28 d，需检查视觉功能，包括视敏度、 视力范围以及色觉。儿童及具有急性胰腺炎高危因素（如最近接受过化疗，造血干细胞移植）的患者，应密切监测胰腺功能（血清淀粉酶或脂肪酶）。 避免强阳光照射，静脉缓慢滴注。

2.2.1.2 药物相互作用：加重心脏QTc 延长，不宜与有相关不良反应的药物联合应用。加强香豆素类药物的抗凝作用，应严密监测联合香豆素类抗凝血药治疗患者的凝血时间。与氢氯噻嗪连用血药浓度升高，与利福平联用，应考虑增加氟康唑或伏立康唑的剂量。氟康唑与伏立康唑是通过细胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）同工酶代谢，为CYP2C19、CYP2C9 的强效抑制剂和CYP3A4 的中效抑制剂，与其他经CYP2C9 或CYP3A4 代谢的药物联合使用时可能会增加这些药物的血药浓度或延长其半衰期［7］。与苯二氮 类药物、HMG-CoA 还原酶抑制剂（肌病、横纹肌溶解症风险增加、 他汀类）、钙通道阻滞剂（地平类）、非甾体抗炎药（氯诺昔康、氟比洛芬酯等）、磺脲类药物（延长半衰期）、长春碱类（神经毒性）、卡马西平、塞来昔布、 环磷酰胺（血胆红素、血肌酐升高）、阿芬太尼、阿哌沙班、茶碱等可使上述药物的Cmax 和AUC显著增加。合用时应密切监测不良事件和药物毒性反应，如有需要可调整上述药物的剂量。氟康唑、伏立康唑半衰期较长，因此停药后酶抑制作用可持续4 ～5 d。

免疫抑制剂（即环孢素、他克莫司）：环孢素可显著增加环孢素的药物浓度和药时曲线下面积。可根据环孢素的血药浓度调整本品的用药剂量。 他克莫司可抑制他克莫司通过CYP3A4 的代谢 （肠道内），因此与口服他克莫司联合用药时可使后者血药浓度增高。因此，与口服他克莫司联合用药时，需根据他克莫司血药浓度适当降低本品的用药 剂量［8］。

2.2.1.3 患者用药教育：伏立康唑片剂在一般餐后1 h 服用，如无法耐受，可改为餐前1 h 服用。成人及儿童：无论是静脉滴注或是口服，第1 天均给予负荷剂量，使其血药浓度尽快达到稳态浓度。避免夜间开车（用药后可能出现视力不清），避免强光照射，建议使用防护服和防晒霜，如有皮肤反应，及时通知医生，不良反应可能包括皮疹、幻觉、发冷或发热、恶心、呕吐，警惕心律失常 症状。

2.2.2 卡泊芬净：卡泊芬争对曲霉菌属的黑曲霉、烟曲霉、土曲霉和黄曲霉具良好抗菌活性，对念珠菌属的白念、克柔、光滑、吉列蒙和热带念珠菌具良好的抗真菌活性，抗菌效果明显比氟康唑及氟胞嘧啶良好，与两性霉素B 相仿，但对近平滑念珠菌作用相对较弱［9］。此外，卡泊芬浄对镰孢霉属、丝状真菌和一些双相真菌具有抗菌活性，且优于两性霉素B。新型隐球菌对本品天然耐药。卡泊芬净对丝孢酵母属、镰孢霉属、根霉属等作用较差。本品主要用于治疗免疫功能正常及免疫功能缺陷患者的白念珠菌和烟曲霉的感染。

2.2.2.1 患者用药监护：监测肝、肾功能，用药期间可能发生低血压，血管性水肿，需要进行监测，监护患者皮肤情况，卡泊芬净常规剂量可用于轻度、重度肾功能不全或轻度肝功能不全的患者；对于中度肝功能不全患者，应适当减少剂量［10］，不建议与环孢素合用，不能被血液透析清除。

2.2.2.2 药物相互作用：与他克莫司联用时，建议监测他克莫司的血药浓度（联用会造成他克莫司血药浓度降低），并根据监测结果调整他克莫司的剂量；环孢素可增加卡泊芬净的血药浓度-时间曲线下面积（area under concentration-time curve， AUC）， 但不改变卡泊芬净的血药浓度。共用时血清氨基转移酶水平可能升高，不建议两种联合使用。与利福平合用，可降低卡泊芬净的血药谷浓度。另外，回归分析显示共用依法韦司、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平可降低卡泊芬净的血药 浓度。

2.2.3 两性霉素B：两性霉素B 对皮炎芽生菌、红酵母、申克孢子丝菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、新型隐球菌、念珠菌属、高大毛霉和烟曲霉有抗菌活性。念珠菌属中的白念对本品极为敏感。 波伊德假霉样真菌和镰孢霉属对本品通常耐药，部分曲霉对本品耐药。本品的抑菌或杀菌作用，取决于药物浓度和真菌的敏感性。

2.2.3.1 患者用药监护：两性霉素B 是治疗危重病人深部真菌感染非常有效的药物，但其不良反应多且毒性极大，临床应用时应充分评估患者的获益与损害。严重的肝毒性，不建议肝病患者应用，中断 治疗7 d 以上者，需重新自小剂量（0.25 mg/kg）开始逐渐增加至所需量，当治疗的累积剂量＞4 g时，会引起肾功能不可逆的损害，治疗期间定期严密随访肝、肾功能、心电图、电解质、血常规生化等，如血UREA 或血CREA 升高显著时，则需减量或暂停用药，直至肾功能恢复。宜避光缓慢静脉滴注，每剂滴注时间不少于6 h，患者如正接受输注白细胞或输注后不久，不建议立即应用两性霉素B， 建议间隔一定时间后再应用。可诱发白细胞脑病，全身放疗患者应注意监测［11］。给药前可给予解热镇痛药和抗组胺药，并予琥珀酸氢化可的松25 ～ 50 mg 或地塞米松2 ～5 mg 一同静脉滴注，可减少药物的不良反应。

2.2.3.2 药物相互作用：增强氟胞嘧啶的毒性反应。与肾毒性药物合用，可使肾毒性加强。患者使用骨髓抑制剂或放射治疗时，合用两性霉素B 时建议减少其剂量；监测电解质浓度：诱发的低钾血症可加强神经肌肉阻断药的作用，可增强潜在的洋地黄毒性；应用尿液碱化药可增强本品的排泄，并防止或减少肾小管酸中毒发生的可能［12］。肾上腺皮质激素宜用最小剂量和最短疗程，吡咯类可诱导真菌对两性霉素B 耐药，免疫抑制剂与环孢素合用，会增加急性肾损伤的风险。

2.2.4 TMP/SMZ：TMP/SMZ 为磺胺甲噁唑与甲氧苄啶的复合制剂，具有广谱抗菌作用。对肺孢子菌、嗜麦芽窄食单胞菌、体外对霍乱弧菌、鼠疫耶尔森菌、杜克雷嗜血杆菌、类鼻疽假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、脑膜败血黄杆菌、弓形虫、沙眼衣原体、诺卡菌属、李斯特菌等具有良好抗微生物活性。

2.2.4.1 患者用药监护：全血象监测；定期尿检 (复查尿常规2 ～3 d 一次)以防结晶尿。肝、肾功能检查。不可随意加量用药或延长用药时间，以防蓄积中毒，应用超过一周以上者，可能会有维生素B 及叶酸的缺乏，应及时补充，如有骨髓抑制现象，应停药，并给予叶酸3 ～6 mg 肌内注射，一日 1 次，用药2 d 或用药至造血功能恢复（如果临床需要）；偶发Stevens-johnson 综合征、中毒性表皮坏死、急性重型肝炎、中性粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和其他血液恶性病变［13］，一旦出现皮疹、其他过敏反应及严重不良反应需立即停药，新生儿及 2 个月以下婴儿禁用，禁用于肝肾功能重度损害患者，与其他磺胺药一样，慎用于血卟啉症及甲状腺功能异常患者。

2.2.4.2 药物相互作用：不宜与抗肿瘤药、2，4-二氨基嘧啶类药物、对氨基苯甲酸、青霉素类药物合用。联合应用抗凝药（PO）、降血糖药（PO）、甲氨蝶呤、苯妥英钠和硫喷妥钠时，或在应用本品之后使用以上药物时需调整其剂量。可能增加溶栓药物潜在的毒性。与肝毒性药物合用时，肝毒性发生率增高。与光敏药物合用时，可能增加光毒性。可增加华法林钠的抗凝作用。增加环孢素的肾毒性。不建议在应用其他叶酸拮抗药治疗的疗程之间应用本品。

2.2.4.3 患者用药教育：服药后可能发生恶心、 呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛等不良反应。非糖尿病患者偶可发生低血糖。服药期间建议患者大量饮水，保持正常尿量，以防结晶尿和结石发生，必要时亦可服用碱化尿液的药物。可使口服降糖药物作用增强，注意低血糖的发生。本品与其他药物相互作用较多，患者治疗前应详细与医师、药师沟通，明确日常服用药物与该药是否有相互作用［14］。

3 结 核

3.1 概 述： 结核病是实体器官移植术后一种罕见的传染性疾病。SOT 受者结核病发生率明显高于正常人群。由于长期应用免疫抑制剂，且抗结核药物与免疫抑制剂存在相互作用，并且抗结核药物的肝、肾毒性极大，导致 SOT 受者抗结核治疗难度增加，致死率明显高于非移植结核病患者［15］。活动性结核病是器官捐献和移植的禁忌证。受者有肺结核病史并接受过足量、正规治疗，可以行器官移植。足量正规治疗指 2HRZE/4HR 的标准治疗方案，即四联强化用药（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）2 个月，然后持续用药（异烟肼和利福平）4 个月［16］。本文介绍利福平、异烟肼相关的药学监护。

3.2 抗结核药的药物管理

3.2.1 利福平

3.2.1.1 患者用药监护：酒精中毒、肝功能不全患者慎用。严密监测肝功能变化，当肝功能指标达到肝损害标准，立即停药，可使血胆红素升高，密切 监测。利福平一般不单独应用。用药期间应定期检查血常规，可能引起血小板减少、牙龈出血等。肝功 能不全患者需调整剂量，每日剂量≤8 mg/kg，肾功能不全患者无需调整剂量。

3.2.1.2 药物相互作用：如需与对氨基水杨酸类药物联用，二者服用时间应间隔6 h 以上，因为氨基水杨酸盐可影响利福平的吸收。不宜与咪唑类合用。利福平为肝药酶诱导剂，与经过肝药酶代谢的药物合用时，需密切监测或调整剂量［16］。与香豆素合用时应监测凝血酶原时间。可降低地西泮血药浓度；增加左旋甲状腺素在肝脏中的降解。降低糖皮质激素的作用。与免疫抑制剂合用时，降低环孢素、 他克莫司、吗替麦考酚酯的血药浓度，需进行血药浓度监测，以调整药物剂量。

3.2.1.3 患者用药教育：告知该药具有肝毒性，用药 期间禁止饮酒。使用后可能出现严重皮肤反应，可能导致牙齿、尿液、汗液、痰液和眼泪变色（如黄色、橙色、红色、棕色等）。在用餐前1 h 或餐后2 h 用药，与整杯水同服，服用本药后至少1 h 后服用抗酸剂。

3.2.2 异烟肼

3.2.2.1 患者用药监护：用药期间禁止饮酒，精神病患者、肾功能损害严重的患者、有癫痫既往病史的患者应慎用。定期进行眼部检查。异烟肼结构与维生素B6相似，长期大量应用后会造成周围神经炎，应用期间，成人口服：维生素B6片50 ～ 100 mg/d，对其不良反应发生有预防及改善作用，在无尿患者中异烟肼的剂量可减为常用量的一半，肝功能减退者剂量应酌减并监测肝功能［17］。

3.2.2.2 药物相互作用：异烟肼与香豆素类抗凝药同用，可使其抗凝作用增加。利福平、异烟肼同时应用，对肝脏的毒性加大，因此在同时应用的 3 个月内应严格监测肝功能。异烟肼为维生素B6的拮抗剂，服用异烟肼可能造成维生素B6的缺乏， 应用期间应补充维生素B6。可延长阿芬太尼的作用；与乙硫异烟胺或其他抗结核药合用。与对乙酰氨基酚合用，可加重其不良反应。使酮康唑或咪康唑、肾上腺皮质激素(尤其泼尼松龙)血药浓度降低。使苯妥英钠或氨茶碱血药浓度增高。与卡马西平联用时，增加卡马西平的血药浓度，易引起其的毒性反应并增加异烟肼对肝脏的毒性。本品具有神经毒性，不建议与其他神经毒性药物联合 应用。

3.2.2.3 患者用药教育：服药期间避免酒精饮料；不易于制酸剂同时口服，如需服用制酸剂，建议两者用药间隔时间超过1 h。本药可引起惊厥，患者应空腹（餐前至少1 h 或餐后至少2 h）服用口服制剂。肝损害患者慎用，并监测肝功能 情况。