基于倾向性评分匹配法评价仿制药沙丁胺醇雾化液治疗儿童急性喘息的有效性和安全性的非随机对照试验

陈镜龙 陆 泳 冯海燕 钱莉玲 王立波 陆爱珍

沙丁胺醇是短效β2受体激动剂，能够有效缓解气道痉挛引起的气流阻塞，吸入沙丁胺醇广泛用于儿童急性喘息发作，如哮喘急性发作、细支气管炎、哮喘性肺炎、哮喘性支气管炎、囊性纤维化、支气管肺发育不良和闭塞性支气管炎[1-4]。目前在国内市场上同时供应进口原研和仿制沙丁胺醇雾化液，二者对治疗儿童急性喘息性疾病的安全性和疗效是否等效，尚无定论。

1 方法

1.1 研究设计 非随机对照试验。根据儿童急性喘息性疾病临床实际处方分为沙丁胺醇雾化吸入液原研药组和仿制药组，连续观察3 d每日第1次雾化前后临床症状严重度(CS)评分差值(ΔCS)和严重不良反应发生率。

1.2 儿童急性喘息发作诊断标准[5]临床表现为呼吸困难、喘鸣、反复发作性咳嗽。引起喘息的疾病主要包括支气管哮喘、毛细支气管炎、支气管炎、喘息性肺炎、肺炎、支气管肺发育不良、闭塞性支气管炎、支气管扩张等。

1.3 纳入标准 临床确诊存在急性喘息发作的年龄<18岁的门诊或住院患儿。

1.4 排除标准 ①对沙丁胺醇过敏患儿，②不能完整记录观察期3 d每日第1次雾化前后CS评分。

1.5 治疗方案 原研药组药物为GSK公司生产的规格为5 mg·(2 mL)-1的沙丁胺醇吸入用溶液, 仿制药组药物为上海信谊金朱药业有限公司生产的规格为2.5 mg·(2.5 mL)-1的硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液。原研药和仿制药均按以下剂量和方式给药：①体重≤20 kg者每次2.5 mg，体重 >20 kg者每次5.0 mg；②配伍生理盐水或其他雾化药物(按临床实际需要)至4 mL雾化液，氧流量6～8 L·min-1驱动下或空气压缩泵雾化吸入，每天2次，疗程3 d。

1.6 结局指标 ①主要结局指标：雾化吸入沙丁胺醇3 d期间每日第1次雾化前后ΔCS[6](雾化后CS评分-雾化前CS 评分)，②次要结局指标：3 d内心律失常、肌肉震颤和腹泻等不良反应。

1.7 疗效和不良反应评估 ①只针对3 d中每日第1次雾化前后行CS评分。②针对儿童急性喘息性疾病临床处方沙丁胺醇雾化吸入液的同时，发放给患儿家长或监护人用药知情同意书和日记卡，日记卡由患儿家长或监护人自填，包括性别，年龄，开始和结束沙丁胺醇雾化吸入时间，CS评分表(表1)，雾化使用频率[次·(24 h)-1]，雾化合并用药(生理盐水、布地奈德、布地奈德+异丙托溴铵、丙酸倍氯米松、丙酸倍氯米松+异丙托溴铵)，全身用药(抗生素、口服激素、支气管扩张剂)，不良反应(心律失常、肌肉震颤和腹泻)等。③来院随访回收日记卡，或电话随访记录随访日记卡内容。④当出现心率>200次·min-1或肌肉震颤或腹泻(大便形状改变或频率>6次·d-1)等严重不良反应，即终止试验，不计入疗效评估，但计入不良反应评估。

表1 CS评分表

1.8 样本量计算 根据文献[6，7]，支气管扩张剂治疗毛细支气管炎的疗效评价结局指标为ΔCS，沙丁胺醇组ΔCS为1.8。本研究中拟设原研药组ΔCS为1.8，仿制药组为1.6，2组ΔCS标准差均为0.5，检验水准为0.01，把握度为90%，2组样本量相等。用PASS 11.0软件计算每组样本量为332例，考虑10%～20%的脱落，每组设定样本量为400例。

1.9 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验或秩和检验或单因素方差分析；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学和临床特征 2018年2月至2019年6月在复旦大学附属儿科医院呼吸科门诊因急性喘息发作的841例患儿，表2显示，原研药组438例，仿制药组403例，均回收了3 d的日记卡、或电话随访记录了日记卡内容。2组患儿性别、年龄、主要诊断、雾化用药配伍、合并全身用药差异均有统计学意义，将上述差异有统计学意义项目作为协变量计算倾向性评分，2组行1∶1倾向性评分匹配，设定匹配容差为0.1，采用最临近匹配法,即先将原研药组研究对象随机排序，然后从原研药组第1个研究对象开始，为其在仿制药组寻找一个倾向性评分值最邻近的个体作为匹配对象，直到所有原研药组的对象均在仿制药组找到匹配对象为止[8]，2组各有299例急性喘息发作患儿达到了设定匹配容差0.1(图1)。

表2 倾向性评分匹配前后入组患儿人口学和临床特征

2.2 倾向性评分匹配后疗效分析 表3 显示，2组患儿每日第1次雾化前后ΔCS均随时间呈下降趋势，2组组内3 d ΔCS差异均有统计学意义，第3 d ΔCS均显著低于第1和2 d。2组患儿第1 d ΔCS差异有统计学意义，第2和3 d ΔCS差异均无统计学意义。

表3 每天ΔCS评分(xˉ±SD)

图1 匹配前后倾向性评分分布

2.3 不良反应 急性喘息发作的841例患儿中，无因心律>200次·min-1、或肌肉震颤或反复腹泻等严重不良反应退出观察的病例。发生震颤29例(3.4%)，震颤轻微，未干预后可自行缓解，其中原研药组2.5%(11/438)，仿制药组4.5%(18/403),差异无统计学意义(χ2=2.41,P=0.12)；腹泻9例(1.1%)，原研药组0.7%(3/438)，仿制药组1.5%(6/403) ,差异无统计学意义(Fish精确检验，P= 0.53)。

3 讨论

喘息发作给社会和家庭造成了巨大的精神和经济负担[9]，沙丁胺醇雾化液广泛用于急性喘息的治疗[1-4]，是急性喘息发作治疗的一线药物。仿制药是与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，具有提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益[10]。目前尚无关于仿制药沙丁胺醇雾化吸入液有效性和安全性的研究。本研究采用非随机对照试验，根据临床处方情况分组，入组患儿基线水平存在差异，本文2组行1∶1倾向性评分匹配，设定匹配容差为0.1，从而达到均衡组间协变量，使得非随机研究呈现出接近于RCT的效果，减少混杂因素对结局效应估计的干扰[11,12]。

本文急性喘息发作患儿有以下特点，①毛细支气管炎为儿童急性喘息的最常见原因，与既往研究一致[13-15]。②儿童急性喘息的发生男孩多于女孩，可能是由于男孩肺和气道发育以及遗传因素的差异而增加了患病风险[16，17]。③混合雾化配方是临床医生治疗儿童急性喘息发作的首选，这与既往研究相似[18,19]。

Hesselmar建议在评估儿童急性喘息治疗效果方面，应将重点放在治疗是否降低疾病严重程度，而评估喘息严重程度最好采用可测量的呼吸窘迫参数作为疗效指标[20]。在本文采用了ΔCS评估仿制药沙丁胺醇雾化液治疗急性喘息发作疗效，具有客观性。第1 d仿制药组CS改善好于原研药组，提示仿制药在快速缓解喘息严重度上，疗效不差于原研药组。第2和3 d，ΔCS 2组差异无统计学意义，可能与入组患儿均为门诊患儿，本身病情不重相关。另外，随着时间的推移，每日的CS评分呈下降趋势，这与治疗和疾病的演变相关。在安全性方面，2组不良反应的发生率均很低，且可以自行缓解，提示沙丁胺醇雾化吸入液仿制药是安全的。

本研究的局限性：①为单中心、开放的非随机对照试验；②入组患儿均为门诊喘息病例，毛细支气管炎病例占1/3，没有重症病例；③未对2组的治疗费用进行评估。

综上所述，沙丁胺醇雾化吸入液仿制药在缓解儿童急性喘息方面疗效不低于原研药，安全性两者相似。