中国不同胎龄新生儿生长参照标准的建立：调查方案设计和标准研制方法

执笔人 宗心南 李 辉

评估新生儿的宫内生长状况及出生时成熟度，关系到婴儿期生存及日后生长发育和健康问题，因此这是围生医学、新生儿学及儿童保健学的重要内容之一，其中适宜的生长标准或参照值是必不可少的常规工具。

新生儿生长标准描绘的是胎儿在理想的宫内环境和健康条件下应该达到的生长状态，是基于低风险孕产期母亲产下的活产婴儿制定的[1-3]。INTERGROWTH研究组[4,5]指出，在建立新生儿参照标准时，应在研究设计方案、研究对象纳入和排除标准、测量方法、质量控制等诸多方面进行充分考虑和限定，以确保所制定的生长曲线图能更有效地识别出高危儿。

由于制定新生儿参照标准的难度很大，因此除INTERGROWTH参照标准[6]外，其他参照值均不是来源于经过严格设计的专项调查研究，而是来源于汇总的监测数据[7-10]。一方面，由于监测汇总数据通常很难对孕产期母亲及新生儿的疾病与健康状态进行全面掌握，导致参照人群中无法剔除不健康或高风险个体，从而使制定出的参照值不能准确反映新生儿正常的生长规律和特征；另一方面，出生身长及头围的测量技术要求较高，通过监测网一般很难得到可靠的数据，因此，目前国际上仅少数国家制定了不同胎龄新生儿出生体重、身长和头围的生长参照值[6-10]。

我国基于1988年15个城市不同胎龄新生儿体格发育调查建立的新生儿生长参照值[11]，由于数据年代久远[12-14]，并且存在小胎龄早产儿样本量不足、缺乏胎龄<28周早产儿数据以及统计方法的时代局限性等问题，已不适用于评价当今我国新生儿生长发育状况。2015年，在国家卫生健康委员会妇幼健康司的组织领导下，组建了9市儿童体格发育调查专家组(简称：专家组)，成立了9市儿童体格发育调查协作组及其新生儿专项调查工作组(简称：工作组)，各抽样城市建立了新生儿调查技术市级指导组(简称：市级指导组)和若干调查组，工作组于2015年6月至2018年11月在第5次“中国九市七岁以下儿童体格发育调查”框架下开展了中国不同胎龄新生儿体格发育专项调查，为制定新时期我国不同胎龄新生儿生长参照标准提供了宝贵的数据资料。

1 方法

1.1 伦理和知情同意 本调查通过首都儿科研究所伦理委员会批准(SHERLL-2015009)，所有调查对象家长均被口头告知并自愿同意参加本调查。

1.2 研究设计 在中国13个城市开展胎龄24～42周新生儿体格发育横断面调查。采用整群随机抽样，调查点为抽样城市的妇幼保健院、综合医院的产科及新生儿病房， 9个城市的足月新生儿和13个城市的早产儿经过严格纳入和排除标准检验进入数据产生样本人群，对规范的体格发育测量产生的数据采用GAMLSS方法[15]建立不同胎龄男女新生儿出生体重、身长和头围的百分位数值及标准差单位数值参照值和曲线图。

1.3 城市抽样 本调查共涉及中国13个城市，其中北京、哈尔滨、西安、上海、南京、武汉、广州、福州和昆明是沿用了1975年首次调查(此后每10年调查1次)且连续5次调查的城市；考虑到小胎龄早产儿出生人数少，且基于制定标准纳入早产儿需要经过严格的排除标准检验，调查开始后在9市周边增加天津、沈阳、长沙、深圳4个城市，每个城市选择1家医院，以保障胎龄≤32周的早产儿的样本量达到设计要求。

1.4 抽样医院选择 在抽样城市选择5～8家医院，要求如下：①设有产科和新生儿科；②在所在城市年分娩量大，早产儿出生率高；③有NICU病房。

1.5 纳入标准 出生胎龄24+0～42+6周、自然受孕的单胎活产新生儿。

1.7 样本量估算 按照体格发育专项调查的统计学要求，每胎龄组样本量应至少达到200人[16]，样本量达到500人时可满足对体格指标P3和P97的精度要求[17]。胎龄37～41周足月儿，每市每胎龄组男、女样本量各约100人；胎龄29～36周早产儿，每市每胎龄组男、女样本量各约50人。

鉴于胎龄37～41周足月儿符合纳入和排除标准例数较多，以每个季度平均分配比例随机抽取，达到样本量要求；胎龄≥42周足月儿和胎龄≤28周早产儿不设样本量要求，符合本文纳入和排除标准者均纳入本调查并归入相应季节。

1.8 胎龄定义 ①胎龄确定：根据母亲末次月经(LMP)和孕早期(前3个月)超声检查结果，2种方法确定的胎龄相差<1周以LMP为准，相差>1周以超声胎龄为准。LMP胎龄法从母亲末次月经第1 d起计算，足7 d为1周。超声胎龄法根据孕早期超声得到的顶臀长确定超声胎龄。②早产儿：胎龄24+0～36+6周。③足月儿：胎龄37+0～42+6周。④按胎龄划分每周1组，如24周组为24+0～24+6周，24～42周共分19组。

1.9 数据采集

1.9.2 体格测量方法

1.9.2.1 出生体重 用婴儿电子体重秤(量程20 kg、分度值10 g)在出生12 h内测量，将其放于稳定、平整的桌面，开机读数为零时可开始用于测量，擦干新生儿身体，将其轻轻放于电子体重秤托盘上，当新生儿基本维持不动，且电子秤读数保持不变时进行读数，读数精确至10 g。第1次测量完成后，由第2位测量者将新生儿抱起，待电子秤读数为零时，按照上述方法将新生儿放于托盘中读数。

1.9.2.2 出生身长 采用统一定制的标准量床(量程65 cm、分度值0.1 cm)，小胎龄早产儿采用特制量具(量程45 cm、分度值0.1 cm，专利号：ZL201520996396.X)，在出生24 h内测量，读数精确至0.1 cm。将新生儿轻轻放在量板中线上，助手固定其头部使之接触头板。此时新生儿面向上，双耳在同一水平上，两侧耳廓上缘与眼眶下缘的连线与量板垂直。主测者位于新生儿右侧，左手轻轻按住两膝，使双腿并拢伸直并贴紧量板，用右手移动足板，使其紧贴双足跟，当两侧标尺读数一致时读取足板内侧数值。测量完成后，助手将新生儿抱起，主测者与助手互换位置，按上述方法进行第2次测量。

1.9.2.3 出生头围 采用统一定制不可伸缩软尺(宽0.7 cm、量程100 cm、分度值0.1 cm)，在出生24 h内测量，读数精确至0.1 cm。新生儿取仰卧位，测量者立于其前方或右侧，用左手拇指将软尺零点固定于头部右侧齐眉弓上缘处(软尺下缘恰于眉毛上缘)，右手持软尺经枕骨粗隆最高处绕头部1圈回至零点，测量时软尺应紧贴皮肤，左右对称，测量完成后，由第2位测量者按上述方法进行第2次测量。

1.10 质量控制

1.10.1 组织管理及分工 专家组负责研究方案框架设计、科学性及可行性论证、数据分析咨询；工作组负责研究方案起草、调查卡设计、人员培训、监督指导、质量控制、统计分析、调查报告撰写；市级指导组负责协调抽样地区医院人员培训、监督指导、质量控制；调查组以医院为单位，负责具体研究方案实施，完成现场体格测量及调查卡填写。

1.10.2 调查组人力和资质 各调查组应至少配备3～5名专业技术人员，并选派出1名具有一定临床经验、副主任医师及以上职称的儿(产)科医生作为调查组组长。

1.10.3 测量工具标准化 统一配备标准量床或特制量具、不可伸缩软尺、标准尺(精度为1 mm的钢卷尺)和标准砝码(10、50、100、500 g)。每周用标准尺(砝码)进行校验：标准量床和特制量具误差≤0.5 cm，不可伸缩软尺误差范围>0.5 cm时，需更换软尺；电子体重秤经标准砝码统一评估及校验合格后方可用于调查，误差>10 g需找原因及时解决。

1.10.4 测量误差控制 2人2次测量，当第2次出生体重、身长和头围读数与第1次的误差<10 g、0.5 cm和0.5 cm时，记录2次测量值；当2次读数误差>10 g、0.5 cm和0.5 cm时，行第3次测量，记录误差<10 g、0.5 cm和0.5 cm的2次测量值。

1.10.5 培训和督导 工作组对市级指导组培训，市级指导组对各市调查组培训；在培训现场对培训对象要求达到：对填写和理解调查卡的把握程度一致，对体重、身长、头围测量和记录规范；工作组和市级指导组对调查组工作采用深入现场、微信、电话和简报进行督导，发现问题及时纠正及重复培训。

1.10.6 调查卡审查 调查组组长或专人审卡(初审)，并将合格卡和不合格卡数及其原因上报市级指导组；市级指导组(复审)每3个月向工作组上报调查卡(包括不合格卡)。工作组(终审)终审合格为合格卡。

1.11 数据处理与统计分析 出生体重、身长和头围取2次测量的平均值。出生体重、身长和头围的-5SD～+5SD之外数值视为异常值，予以剔除。数据整理、敏感性分析、正态性检验、偏度及峰度计算、权重计算均采用SAS 9.4软件。胎龄24～42周男女新生儿胎龄别出生体重、胎龄别出生身长和胎龄别出生头围的百分位数值和标准差单位生长曲线拟合基于GAMLSS 4.3-1 软件包在 R 3.1.2上实现。

1.11.1 敏感性分析 由于小早产儿样本人数不足，在9市周边增加4个调查点，故行9市和13市的男女新生儿出生体重、身长和头围的百分位数值计算并进行两者比较。

1.11.2 偏度及峰度分析 除了对男女新生儿出生体重、身长和头围在不同胎龄组进行常规的正态性分布检验外，进一步分析各指标在不同胎龄组的偏度及峰度，为进行生长曲线拟合时选择适宜的数据分布转换提供参考依据。

1.11.3 数据分布转换比较 考虑到各指标在数据分布上若有较为明显的偏度及峰度，需要进行数据正态性转换以确保产生的百分位数值和标准差单位数值科学合理。在GAMLSS模型框架下，对男女出生体重、身长和头围分别进行BCCG、Box-Cox幂指数分布(BCPE)和Box-Coxt分布(BCT)数据分布转换，并采用三次样条平滑函数进行平滑修匀，通过比较3种数据分布转换下GAMLSS模型的全局偏差(GD)、赤池信息准则(AIC)、贝叶斯信息准则(BIC)的大小选择最优的数据分布转换模型[18-19]。

1.11.4 样本加权论证与比较 考虑到各市实际调查人数的差异，在建立GAMLSS模型时，尝试进行加权调整，比较各指标在主要百分位数值上加权结果和不加权结果的差异。权重为各市实际调查人数与9市实际总调查人数平均数比值的倒数，9市周边的天津数据合并到北京、沈阳数据合并到哈尔滨、长沙数据合并到武汉、深圳数据合并到广州。

1.11.5 生长模型的确定 综合敏感性分析、数据正态性检验、偏度及峰度分析、数据分布转换和样本加权论证的结果，分别建立男女新生儿胎龄别出生体重、胎龄别出生身长和胎龄别出生头围的GAMLSS模型。

1.11.6 生长曲线拟合方法 采用 GAMLSS方法分别建立男女新生儿胎龄别出生体重、胎龄别出生身长和胎龄别出生头围的百分位数值和标准差单位生长曲线。经多次反复验证比较，确定出生体重采用BCT数据分布转换，出生身长和头围采用BCPE数据分布转换，出生体重、身长和头围均采用三次样条平滑函数处理。

2 结果

2.1 抽样城市和医院 13个城市中有69家医院参加，其中妇幼保健院23家、综合医院妇产科和新生儿科46家。

2.2 抽样人群 符合本文纳入标准并经排除标准检验的新生儿人群24 375例，其中男13 197例(54.1%)，女11 178例，表1显示新生儿人群的性别和胎龄分布，个别胎龄组样本量较小，如24、25周样本量分别为41、57例；表2显示13个抽样城市不同胎龄新生儿人群分布，9市新生儿人群各市样本量1 749～3 693例，9市周边增加4个城市4家医院胎龄24～32周新生儿样本量59～122例。新生儿出生方式为阴道分娩者占61.4%、剖宫产者占38.6%，新生儿产次为第1胎者占65.9%、第2产及以上者占34.1%，母亲受教育程度为高中及以上水平者占84.8%，母亲平均生育年龄为31.5岁、平均身高为161.0 cm、孕前平均BMI为21.0 kg·m-2、孕期平均增重13.8 kg。

表1 纳入分析新生儿人群的胎龄和性别分布(n)

表2 纳入分析新生儿人群的地区和胎龄分布(n)

2.3 数据敏感性分析 图1显示，基于9和13市胎龄24～32周男女新生儿人群数据的出生体重(图1A)、身长(图1B)和头围(图1C)百分位数值曲线差异不大，但基于13市数据能提高生长曲线的稳定性，尤其是提高P3和P97边际百分位数值的稳定性。

图1 胎龄24～32周新生儿出生体重、身长和头围百分位数值敏感性分析

2.4 缺失值和异常值 男出生体重缺失和异常值分别为0和5例、身长缺失和异常值各7例、头围缺失和异常值分别为13和3例，最终男体重值13 192例(缺失和异常值占比0.04%)、身长值13 183例(缺失和异常值占比0.11%)、头围值13 181例(缺失和异常值占比0.12%)作为建立参照标准的样本；女出生体重缺失和异常值分别为2和7例、身长缺失和异常值分别为1和10例、头围缺失和异常值分别为3和7例，最终女体重值11 169例(缺失和异常值占比0.08%)、身长值11 167例(缺失和异常值占比0.10%)、头围值11 168例(缺失和异常值占比0.09%)作为建立参照标准的样本。

2.5 数据正态性检验、偏度和峰度分析 图2显示，除个别胎龄组外，大多数胎龄组男女出生体重、身长和头围均为非正态分布，出生体重右偏较为明显，出生身长和头围左偏较为明显，出生体重、身长和头围均呈现较为明显的尖峰厚尾特征。

2.6 数据转换模型比较 鉴于各指标在数据分布上有较为明显的偏度和峰度，需要进行数据正态性转换，基于BCCG、BCPE和BCT分布转换和三次样条平滑函数的男女出生体重、身长和头围的GAMLSS模型拟合效果比较显示：男、女出生体重以基于BCT分布转换的GD、AIC和BIC最小，男、女出生身长和头围以基于BCPE分布转换的GD、AIC和BIC最小。

2.7 样本加权论证与比较 基于13市数据、经适宜数据转换后的GAMLSS模型产生男女出生体重、身长和头围P3、P10、P25、P50、P75、P90和P97数值，在不加权和加权条件下，男出生体重各胎龄组各百分位数值上差值范围-1～4 g；女出生体重在胎龄24～26周差值范围-30～-2 g，在其余胎龄组差值范围-5～6 g。男出生身长在胎龄24～27周差值范围0～0.2 cm，在其余胎龄组没有差别；女出生身长在胎龄24周差值范围-0.1～0 cm，在其余胎龄组没有差别。男出生头围在胎龄24～26周差值范围0～0.2 cm，在其余胎龄组没有差别；女出生头围在胎龄24周差值范围0～0.1 cm，在其余胎龄组没有差别。

2.8 新生儿生长参照标准的GAMLSS模型确定 基于以上结果，建立新生儿生长参照标准的参照人群采用13市新生儿数据，男、女出生体重采用基于BCT分布转换和三次样条平滑函数的GAMLSS模型，男、女出生身长和头围采用基于BCPE分布转换和三次样条平滑函数的GAMLSS模型，男女出生体重、身长和头围的GAMLSS模型均采用不加权处理。

图2 胎龄24～42周新生儿出生体重、身长和头围数据正态性检验及偏度峰度分析

2.9 拟合值与实测值比较 图3显示，男女出生体重(图3A)、身长(图3B)和头围(图3C)百分位数值曲线均呈现较好的曲线形态。男、女出生体重在胎龄28～42周拟合值与实测值无明显差别，在胎龄24～27周P3拟合值略低于实测值。男、女出生身长在胎龄36～42周P90和P97拟合值高于实测值，P3拟合值略低于实测值。男、女出生头围在胎龄27～42周拟合值与实测值没有明显差别，在胎龄24～26周P3拟合值略低于实测值。

图3 胎龄24～42周新生儿出生体重、身长和头围百分位数值拟合值与实测值比较

2.10 新生儿出生体重、身长和头围的生长参照值 表3～5显示胎龄24～42周男女新生儿出生体重、身长和头围的-2SD、-SD、0、+SD和+2SD数值。

表3 中国出生胎龄24～42周新生儿出生体重标准差单位数值/g

表4 中国出生胎龄24～42周新生儿出生身长标准差单位数值/cm

男女出生体重、身长和头围随胎龄增长均呈快速增长趋势，但在胎龄37周以后生长速率略有下降。各胎龄组男婴出生体重、身长和头围均略高于女婴。

3 讨论

本研究制定的新生儿生长参照标准采用有国家代表性的本民族参照人群专项调查数据，具有研究设计严格、样本量大、体格测量准确、胎龄跨度大、指标齐全等特点，符合中国人种族和生活环境特征，能反映当前和今后一段时间内我国新生儿的生长发育和营养状况，为新生儿出生时的生长与营养评价、早产儿生后早期的生长发育监测及科学喂养等提供了有用的评价工具。在标准研制方法上除了采用国际上先进的GAMLSS曲线拟合方法产生标准化的百分位数值和标准差单位数值外，更是在建立标准前期进行了数据敏感性分析、正态性检验、偏度及峰度分析、样本加权论证、数据分布转换验证等关键技术的分析与论证，保证了本研究在参照标准研制方法上的科学性和严谨性。

正确认识“标准”的含义有利于实际工作中正确选择和合理使用“标准”。区别“标准”和“参照值”关系到生长曲线的构建和应用。严格地说，“标准”是规定性的，回答的是儿童应该达到的预期目标,而“参照值”是描述性的，反映的是某个特定时点参照人群的生长与营养水平, 但实际工作中通常将“参照值”当作“标准”来使用[20-22]。对于“新生儿标准或参照值”，文献中有更确切的描述，“新生儿标准”描绘的是一个人群在理想的环境和健康条件下如何生长，是基于低风险孕产期母亲产下的活产婴儿制定的；而“新生儿参照值”的参照人群则是同时包含了低风险和高风险孕产期母亲产下的活产婴儿，具体指一个特定地区和特定时点人群的生长状况[1-3]。本研究参照人群来源于中国不同胎龄新生儿体格发育专项调查，在调查选点、抽样方法、胎龄分组、样本量、测量方法、质量控制、尤其是纳入和排除标准(排除了高风险孕产期母亲产下的婴儿)等方面有明确的要求，目的是使参照人群尽可能接近“理想”，从而使制定出的参照标准具有更高的筛查效能和诊断价值。

表5 中国出生胎龄24～42周新生儿出生头围标准差单位数值/cm

正确认识新生儿生长曲线的形态变化规律有利于准确理解“新生儿生长参照标准”的种族差异和年代变化。新生儿生长曲线反映了新生儿的宫内生长模式及规律，出生体重、身长和头围随胎龄增长均呈快速增长趋势，足月后生长速率较足月前略有下降。新生儿生长曲线形态除了受内在的生长模式调控外，还与下述影响因素有关，如种族差异，地区差异，年代变迁导致的长期趋势，是否有严格的纳入和排除标准，测量误差导致的变异，统计方法导致的拟合优度等。基于常规的监测数据制定的新生儿生长曲线，由于缺乏严格的纳入和排除标准且测量误差较大，导致生长曲线的形态变异较大，主要反映在高低百分位数值之间(如P3～P97)的距离较大(即开口过大)，如美国新生儿生长参照值[7]、Fenton 2013生长图表[9]均比INTERGROWTH新生儿生长标准[9]开口大。荷兰的研究进一步证实基于低风险孕产妇产下的新生儿制定的出生体重生长曲线不仅开口较小，而且更能提高筛查小于胎龄儿和新生儿不良结局的效能[3,23]。本研究参照标准与INTERGROWTH新生儿生长标准都是基于有严格研究设计的专项调查数据制定的，生长曲线的形态变异相对较小，是更接近“理想”的参照标准。国内其他基于大样本监测数据模拟出的新生儿出生体重生长曲线[12,13]均较本研究参照标准开口大，主要归因于他们的参照人群中可能包含了具有较高疾病风险的孕产妇产下的新生儿。

正确认识新生儿宫内、外生长模式的差异对新生儿生长参照标准的研制和使用具有重要意义。早产儿出生后一般都会呈现不同程度的追赶生长，但由于出生后追赶生长过程复杂，因此即便基于同一研究项目建立的横断面生长曲线也与纵向生长曲线有显著差异，在胎龄36～37周前后表现出不同的生长模式[24]。事实上即便基于同一批数据，采用将新生儿数据与出生后数据混合也会与单独使用新生儿数据建立的生长曲线有显著差异[25]，基于将新生儿数据与出生后数据混合制定的新生儿生长曲线若用于评估新生儿出生时(宫内)的生长与营养状况(尤其是足月儿)，可能会出现较大偏差，因此2009年英国新修订的UK-WHO生长图表新生儿部分[10]则采用基于单独新生儿数据获得的生长曲线替代先前的基于混合数据获得的UK 1990生长图表，以期对新生儿出生时(宫内)的生长和营养评价更加科学准确。本研究参照标准采用新生儿出生时的体格测量数据制定，反映的是新生儿出生时(宫内)的生长与营养状况，用于早产儿出生后早期的生长监测和追赶生长评价时，应结合其他指标进行综合判断与合理解释。

正确区分新生儿生长参照标准的类型是精准选择和合理使用参照标准的前提条件，更是科学评估新生儿生长与营养状况的前提条件。根据制定标准或参照值的参照人群的来源不同，可将新生儿参照标准或参照值分为4种类型。①完全基于横断面数据制定的横断面标准，如本研究参照标准、INTERGROWTH横断面标准[6]、美国新生儿参照值[7]。②将新生儿横断面标准(早产儿部分)与采用出生后数据建立的生长参照标准(如WHO 5岁以下儿童生长标准[26])对接形成的横断面监测标准，如Fenton 2013生长图表[9]。③基于混合纵向数据制定的纵向标准，如INTERGROWTH纵向标准[24]。④胎儿宫内超声参照标准[27,28]。横断面标准主要用于评价新生儿出生时(宫内)的生长与营养状况；横断面监测标准主要用于早产儿出生后(宫外)的生长发育监测，应谨慎用于出生时(宫内)的生长与营养评价；纵向标准主要用于新生儿出生后(宫外)的生长发育监测；超声标准主要用于基于超声测量参数评价胎儿未出生时宫内生长发育状况。

出生体重因测量简单、重复性好，是目前国内外评价新生儿出生时(宫内)生长与营养状况最常用的指标，但仅考虑出生体重并不能全面评估新生儿宫内发育与健康状况。对出生体重、身长和头围综合评估能够更好地反映新生儿出生后早期的生长模式，尤其对早产儿追赶生长是否适宜有重要指导意义[29]。2018年的一项专家共识认为，同性别同胎龄出生体重<参照值P10可能不是生长迟缓，>P10也可能是生长迟缓，其关键在于出生身长和头围是否偏低、宫内是否生长迟缓、母亲孕期是否健康[30]。因此为了弥补单独使用出生体重的不足，可将出生身长和头围作为重要辅助指标，全面评估新生儿出生时(宫内)生长与营养状况。在临床实际工作中应尽可能同时对出生体重、身长和头围进行测量和评估，甚至进一步考察这些指标的相互关系来综合评价新生儿宫内发育状况以及体型是否匀称等。但前提条件是出生体重、身长和头围均采用规范化的测量工具及技术，才能保证测量数据的准确性，否则与标准值的比较偏差过大会影响结果的判断。