无导线起搏器的研究现状及展望

王冬梅

世界第一例植入式心脏起搏器于1958年在瑞典的斯德哥尔摩Karolinska医院植入，从此开创了心脏病领域起博器治疗的新纪元。其后经过60多年的努力，心脏起搏器领域今非昔比，战果辉煌。从单腔起搏器到双腔起搏器至三腔起搏器，从非生理性到半生理性至生理性起搏，从治疗心动过缓到心动过速至心力衰竭的同步化治疗，从远离核磁到磁共振兼容，从单位点起搏到多位点起搏。起搏器体积越来越小，外形越来越圆滑，电池寿命越来越长，功能越来越智能化。起搏电极导线也有明显进步，导线越来越细，抗压性及抗磨损性越来越强，起搏极性越来越多（从单级到双极至四级），起搏向量组合越来越广（数十种向量组合）。虽然如此，电极导线还是有一些无法避免的并发症。如：导线磨损及断裂，起搏器囊袋破溃和感染，穿刺血管的血栓及堵塞及疤痕局部疼痛等。更有甚者是电极导线所致的大量三尖瓣反流，致使患者右心功能急剧恶化，乃至死亡。此外，如果患者静脉系统存在解剖缺陷或更换起搏器时血管完全阻塞，则无法经静脉植入起搏器，这些患者，要么采用创伤更大的开胸植入导线方式，要么丧失了起搏器治疗的机会。总之，起搏导线问题给临床医师和患者带来极大困扰，也激励着科学家们不断探索、勇于创新，终于在21世纪迎来了心脏起搏器领域的新飞跃---无导线起搏器的诞生。起搏器领域的长足进步，给广大患者带来巨大生机，在全球挽救了数百万患者的生命。

无导线起搏器系统的发展也历经艰难，早在20世纪70年代，无导线起搏器的雏形已进入临床前期的动物实验（图1）[1]。经过40年漫长的研发，终于在2012年NanostimTM（St.Jude Medical，USA）无导线起搏器系统用于临床试验（LEADLESS研究，欧洲多中心，目前已撤回）[2]，随后2013年Micra TPS（Medtronic，USA）的临床研究开始，并取得了较为理想的结果。美国FDA于2016年4月批准Micra TPS产品临床应用（图2）。Micra TPS无导线起搏器是集脉冲发生器与起搏电极于一体的新型起搏器，无需静脉植入心内膜导线，而是以微缩胶囊的形式通过股静脉经导管植入患者的心腔内，因此也无需皮下切口和囊袋。微缩胶囊的体积和重量是传统起搏器的1/10左右（体积：0.8cc），预估平均寿命为12年以上，其功能与传统的心室单腔起搏器基本相同，同样具有频率应答、自动阈值管理及磁共振兼容等功能，开始仅有单腔VVIR模式。MicraTPS系统的临床试验表明，手术成功率为99.2%，主要并发症为4.0%，比传统起搏器的主要并发症降低了50%以上[3-5]。但对术者及其团队要求较严格，术者需在熟练植入传统起搏器的基础上进行专门培训，才有资格完成无导线起搏器植入术；团队必须具备救治心脏及血管严重并发症的能力。

图1 右室心腔内无导线起搏器

图2 Micra TPS无导线起搏器及输送系统

然而，在全球的起搏器应用中，单腔起搏器仅占起搏器植入量的15%左右，房室同步性起搏可以减少房室传导阻滞（AVB）患者起搏器综合征的发生率，并能增加心排量，对心功能状态及生活质量均有益处。于是，研究者们开始研发房室同步化的无导线起搏器，首先想到了通过MicraTPS系统的加速度传感器（三轴加速度传感器，ACC）来感知心房收缩。MASS和MASS2研究证实了ACC感知心脏活动主要通过以下4个心脏活动阶段来实现的，A1：心室等容收缩和三尖瓣/三尖瓣关闭；A2：主动脉/肺静脉瓣关闭；A3：心室被动充盈；A4：心房收缩产生的主动充盈。起搏器进行同步化运算，提供类似VDD的起搏支持[6]。MARVEL研究结果显示：运用AV运算达到平均房室同步效果的比例为87%，其中永久性AVB患者为80.0%，有自身房室传导的患者为94.4%。经心脏超声证实通过AV运算达到的房室同步与VVI起搏比较，左室流出道血流速度积分（VTI）明显增高（23.9vs. 21.8 cm；P=0.004）[7]。

Micra AV于2020年1月在美国FDA批准上市。尽管MicraTPS系统实现了房室同步功能，但却无法完成心动过缓的心房起搏功能。为了实现具有心房起搏功能的无导线双腔起搏器，研究者们想到了是否可以在双心腔应用双无导线起搏器？此理念基于身体是具有生物传感器的网络，通过心肌和血液作为传播介质，在两个电极间传递电流藕联信号，起搏电极负责接收和传递信息。2018年Bereuter等[8]报道了双无导线起搏电极进行房室同步起搏的动物实验（猪）结果，实验于右心房及右心室心外膜各放置一个无导线电极，起搏器设置DOO模式起搏，起搏心率120 bpm，AV间期设置50 ms，心电图显示房室同步顺序起搏（图3）。此实验为无导线双腔起搏器的研发提供了良好的平台，但仍存在很多尚未解决的问题，如心外膜针样电极怎样被心内膜电极替代；电极的阳极被血液包绕，血液的阻抗虽低，但仍存在着信号衰减现象，信号衰减可增加能量消耗等。因此，过渡到临床尚需时日。

图3 无导线双腔双起搏电极房室同步起搏

心脏在同步化治疗（CRT）慢性心衰具有跨时代意义，但仍有30%患者无应答，经冠状窦植入左室电极导线的脱位率为8%～10%[9,10]，还有因血管问题导致手术植入的失败率。这些需要亟待解决的问题，使研究者们开始尝试在左室心内膜植入电极导线，方式为穿房间隔或室间隔。但由于手术过程复杂，易发生并发症，此外，即使在长期高标准（INR在3～4）的抗凝治疗情况下，仍存在血栓事件的风险。因此，该种方法在临床上一直未能推广应用。无导线起搏器的研发，为CRT治疗无应答或植入失败的患者带来了希望。WiSE-CRT系统是基于WiCS-LV system（EBR Systems Inc.左室心内膜无导线电极）的左室心内膜起搏联合传统起搏器或埋藏式心律转复除颤器（ICD）来共同实现双心室同步起搏，左室心内膜起搏的能量是来自于超声波能量的转换。左室心内膜无导线电极植入方法是经股动脉逆行送入左室腔内，检测R波振幅及阈值（窦性心律R波感知＞5 mV，起搏阈值＜3 V），释放电极，电极通过锚状结构固定在左室内膜。再将脉冲发生器放置在肋间隙合适的超声波窗口（＞2 cm）区，其与左室电极成角在±50°内，两者距离＜10 cm，并固定在皮下组织内，同时将与脉冲发生器相连接的电池固定在胸部侧壁的皮下组织内。当WiCS-LV系统的脉冲发生器检测到右室R波后被立即触发，发出与右室起搏同步的超声能量，左室心内膜无导线电极接受超声能量后转换成电能，并起搏左心室，右室激动至左室激动的延迟时间约为 3 ms，预估电池寿命在2.5～5.0年（图4）[11-14]。

2010年10月Auricchio等[14]植入了全球第1例WiSE-CRT的左心室心内膜无导线电极，2013年开始了WiSE-CRT的临床研究，入选标准：经冠状窦左室电极植入失败，CRT无反应，起搏器或ICD需要升级为CRT。共入选17例患者，手术成功率为76.5%（13/17）。左室心内膜电极参数为：平均R波振幅5.6±3.2 mV，平均起搏阈值1.6±1.0 V。在术后1和6个月双心室起搏比例分别为83%和92%，QRS间期缩窄了41 ms（P=0.001）。术后6个月时2/3患者NYHA心功能改善至少1级，左室射血分数（LVEF）明显改善（25%±4.0%）vs.（31%±7.0%），P=0.01。4例手术失败，3例心脏破裂伴血流动力学不稳定，其中1例死亡。其它与手术和器械相关的不良事件4例[15]。此试验虽然具有较好的临床疗效，但因严重并发症较高而被提前终止。

针对WiSE-CRT研究中手术相关并发症较多的问题，研究者们引以为戒，对WiCS-LV的递送鞘管进行了改进，将输送鞘管头端装有一个聚酯防损伤的充气球囊，并再次进行临床研究。SELECT-LV研究也是入选均为经静脉左室电极植入失败或CRT无应答患者，观察术后6个月内的安全性及治疗有效性。35例患者进行了左室心内膜无导线电极植入，成功率为97.1%（34/35例），平均植入脉冲发生器和左室电极的时间分别为（85±35）和（58±24）min，术后QRS时限明显缩窄（169.9±29.2）vs. （142.6±27.3）ms，（P＜0.001）。达到双心室起搏患者占97.1%（术后1个月）和93.9%（术后6个月），术后6个月84.8%的患者临床综合指标明显好转，LVEF、左室舒张末容积（LVEDV）和左室收缩末容积（LVESV）均明显改善（P均＜0.02），再住院率为3.0%（1例），临床综合评分（死亡率、心衰住院率、心功能等）较术前提高80.8%。并发症13例（38%），其中因电极头端导致室颤死亡1例，左室电极导致血栓并脱落到下肢至动脉栓塞1例，脑卒中1例（房颤术后未服华法林），其它与手术和器械相关的并发症10例，但无心脏破裂发生[16]。该研究的治疗效果显著优于传统CRT，虽无严重的心脏穿孔事件，但其它的相关并发症也较高，仍需继续验证其安全性。

WICS-LV系统首先在欧洲获得CE认证，用于无法常规植入CRT或CRT无反应的患者。2015年11月开始的WICS-LV上市后的国际多中心注册研究，也是目前左室心内膜无导线起搏的最大型研究，共入选90例患者，其中常规经静脉CRT植入失败（48.9%），复杂升级（37.8%），13.3%的患者为心外膜CRT无反应者。随访6个月，结果显示，手术成功率94.4%。临床症状改善69.8%，综合评分无变化14.0%，综合评分恶化4.7%。死亡5例（5.6%），其中3例（3.3%）判定为与操作/器械相关。其他并发症22例（24.44%），12例（13.33%）与操作/器械相关[17]。本研究再一次证实了WiSE-CRT治疗心衰的有效性，但并发症发生率仍较高，一半以上的并发症与与操作/器械相关，甚至导致死亡。并且发现WICS-LV的大部分并发症（76%）发生在该中心植入的前10例患者，说明并发症的发生率与术者手术技能的熟练程度相关。因此，术者应得到足够的训练，在初始的学习曲线中，必须具备处理血管及心胸系统并发症的能力。

WiCS-LV系统的无导线左室心内膜起搏的优势：明显减少膈肌刺激，避免左室电极导线导致的血栓形成及二尖瓣返流，并可多处选择起搏位置，与生理性电传导更接近，CRT应答率较高，不需终身抗凝。存在问题包括：手术操作复杂，并发症较多（包括危及生命的并发症），超声波穿透力弱，超声窗口与左室电极的定位关系尚需探讨，附件体积较大，电池寿命和长期的阈值还需临床验证。目前仅适用于CRT经静脉左室电极植入失败及CRT无应答的患者。

以上的CRT研究均是无导线左室心内膜起搏联合应用传统起搏器或ICD的结果，并没有实现CRT治疗的全无导线化。近期报告了1例全无导线的起搏器系统进行CRT治疗，患者既往因心衰伴房颤植入CRTD，并行房室结消融（患者成为起搏器依赖）。曾更换过2台CRTD，后期因囊袋感染拔出原来的起搏装置。因CTA显示双侧锁骨下静脉闭塞，于右室心尖部植入了无导线起搏器（Micra，VVIR），术后起搏的QRS间期250 ms，导致心衰反复发作住院，LVEF降至15%，决定植入WiCS-LV系统。无导线电极植入左室侧壁（阈值1.5 V，QLV间期240 ms），与右室心尖的Micra起搏器同步后QRS间期降至161 ms（图5）[18]。本例报告开拓了全无导线双心室起搏的先河，使全无导线的CRT治疗成为可能。但由于全无导线的双心室起搏治疗仅是个案报道，尚需临床试验观察其长期疗效及安全性。

图5 白色实剪头是左室侧壁的WiCS -LV无导线左室电极，黄色空箭头是右室心尖的Micra TPS无导线起搏器

无导线起搏器从设想、研发到临床应用走过近50年的历程[19]。虽然目前临床试验数据较少，观察时间尚短，长期并发症和更换方式均不清楚。但无导线起搏器已成为事实，并于2019年11月在我国上市。无导线的房室同步功能和双心室起搏治疗虽有雏形和研究方向，但道路艰辛并曲折。研究者们会汲取精华、去除糟粕、坚忍不拔的走下去。我们期待着心脏起搏领域全无导线产品的来临，尽管任重而道远，我们坚信这一造福于全人类的愿望一定能够实现。