关于抗肿瘤抗生素药物制剂的研究

袁小龙

（河西学院中医与药学系，甘肃 张掖 734000）

在抗肿瘤治疗中抗肿瘤抗生素应用较为广泛，其作为一种化学物质，抗肿瘤活性，由微生物产生，在临床上第一个应用的抗肿瘤抗生素为放线菌素D，对儿童肾母细胞瘤进行治疗。抗肿瘤抗生素特点为抗肿瘤活性较强，抗肿瘤谱较宽，来源丰富等。伴随抗肿瘤抗生素研发的不断深入，开发出很多新的抗肿瘤抗生素，在治疗的一线也开始应用新型药物，例如柔红霉素、多柔比星等。抗肿瘤抗生素目前而言常用种类有大环内酯类药物、烯二炔药物、蒽环类药物、糖肽类药物、苯醌类药物等，代表药物有卡奇霉素、力达霉素、丝裂霉素C、雷帕霉素、DOX等[1]。在近些年来在抗肿瘤治疗中也开始应用抗真菌抗生素药物，比如涕必灵，抗肿瘤潜力较大；伊曲康唑，利用传导通路（Hedgehog）对血管生成进行抑制，发挥抗肿瘤作用。相关研究显示，涕必灵可对血管内皮上肢因子进行抑制，可对黑色素瘤实施治疗。但是，在抗肿瘤抗生素中，临床Ⅱ期应用较少，很少药物上市获批，导致这一现象的原因为其非特异性导致毒副作用强，有些药物具有强疏水性，有些药物体内循环较短时间，较窄的有效剂量范围，给药需要间隔多次，耐药性问题等，限制了抗肿瘤抗生素应用。

1 抗肿瘤抗生素药物制剂（已上市）

目前，经FDA批准，抗肿瘤抗生素制剂Doxil已经上市，该药物其属于多柔比星脂质体制剂，获批上市于1995年，地点为美国，转移性乳腺癌和复发性卵巢癌治疗中应用Doxil，胆固醇或大豆磷脂或聚乙二醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺为其载体材料，粒径为80～90nm脂质体[2]。与盐酸盐注射剂（DOX）相比，Doxil制剂可有效改善对骨髓和心脏的毒副作用，而在临床应用过程中，患者却会发生假性过敏现象，主要相关因素为补体系统激活，这一不良反应的处理可通过将药物滴注速度减慢而缓解。获批上市的抗肿瘤抗生素还有RaPa、DNR等。新剂型的研发和应用，比如聚合物偶联物、单抗偶联物等，对抗肿瘤抗生素上市发挥了推动作用。

2 新型抗肿瘤抗生素药物制剂（临床阶段）

伴随思路和载体的不断更新，很多抗肿瘤抗生素药物制剂处于临床试验阶段，逐渐实现递送系统智能化，Ⅰ期临床试验中的敏感前药（MMC pH）；Ⅲ期临床试验的INNO-206，即敏感前药（DOX pH）等，其中首先投入临床的药物制剂为INNO-206，运输载体为体内白蛋白，6-马来酰亚胺己酸和DOX利用pH敏感腙键实现链接，通过静脉注射给药向体循环中进入，INNO-206结合半胱氨酸（34位，循环白蛋白），使药物快速向实体瘤中进入，药物聚集在实体瘤，药物作用于肿瘤组织，腙键发生断裂，DOX释放出来。

3 新型抗肿瘤抗生素药物制剂（研究阶段）

3.1 脂质体

脂质体是一种递送载体，属于纳米级别，毒性低、生物相容性良好、表面具有可修饰性，可对药物治疗效果进行明显提升，促进毒副作用减少，在药物制剂研究中应用广泛。但是脂质体也有不足，比如较低的稳定性，容易聚集在肝脾中，药物释放速度慢等，所以，现阶段研发主要集中在环境敏感行、长循环靶向型。GSH在肿瘤细胞中含量极为丰富，以此可以利用这一点，设计递送载体为环境响应释药型。相关研究针对这一情况，脂质体设计出靶向还原响应型（FA受体），FA受体在肿瘤细胞表面呈现高表达的状态，特别是上皮细胞，FA优点为较强的亲和力、不存在免疫原性、不存在毒性、较小的分子质量等，脂质利用二硫键与MMC连接，MMC前药形成，实现还原响应。MMC载体递送为脂质体复合物，可将MMC半衰期提升，促进其肿瘤靶向性明显增加，以此可对浅表性膀胱癌和腹膜癌进行治疗。

3.2 胶束

在水肿放入高分子聚合物（双亲性），实施分散，与胶束浓度临界相比，浓度较大时，胶束形成，10～100 nm粒径，药物载体为胶束，可将EPR效应提升，修饰胶束表面，主动靶向效果得以实现，胶束递送系统不会作用于无关组织。以药物性质差异为依据，在胶束相应位置装载，内核（疏水性）聚集疏水性药物，外壳（亲水性）聚集亲水性药物。胶束和药物可以多样结合，方式主要为交联、共价键、疏水作用。在体内循环中普通胶束具有较差的稳定性，药物释放较慢，对环境响应型进行研究可促进智能释药性、稳定性提升。胶束材料（聚合物）和表柔比星利用酸敏感腙键实现连接，cRGD修饰胶束表面，对胶束（靶向性）进行制备，此递送系统可向恶性肿瘤组织中深入，可将脑靶向性（表柔比星）提升，提升其血脑屏障透过率。

3.3 凝胶

在载体中纳米凝胶为其中一种，与传统载体相比，稳定性高、载药空间高、生物相容性高、细胞摄取率高，在酶降解、pH变化的特定环境下，纳米凝胶通过吸水发生膨胀，将药物缓慢释放出来。相关研究显示，在树状大分子基础上对纳米凝胶进行设计，对DOX进行装载，对酶敏感肽和生物黏附短肽进行表面修饰，NaIO4发挥作用，PAMAM树枝交联发生，纳米凝胶形成，此系统可将DOX稳定性提高，促进靶向效率和血脑屏障穿过率提升。在低温下原位凝胶呈现流动状，伴随温度的变化会增加黏度，转变为半固体状物质。所以，在体内原位凝胶可通过药物储库形成，要药物缓慢释放。为对BLMA6进行减轻，由于具有较高的清除率、较短的半衰期，并且大剂量、多次重复应用，会导致毒副作用产生。相关研究设计了原位凝胶，组成为阴离子脂质体（BLMA6）、基质（Pluronic F127），Pluronic F127经研究发现，加入DPPG，可将凝胶强度提升，以此将原位凝胶稳定性增加，可将药物泄露减少。

3.4 无机材料纳米粒

无机材料纳米主要包括碳纳米、Fe3O4磁性纳米粒、多孔硅纳米、金纳米等，优点为体外毒性低、可修饰内外表面、载药能力高、耐受性强，尤其是对高温和化学物质等，在递送载体中应用广泛。相关研究显示以多能干细胞为基础，对MMC装载金纳米粒进行（靶向型）进行设计，多能干细胞肿瘤倾向性较好，在多能干细胞中装入化学药物，可使药物聚集在肿瘤部位，然而值得注意的是多能干细胞会聚集在肺、脾、肾、肝等组织中，导致畸形瘤产生，因此在临床上多能干细胞应用受阻，但是DOX可对多能干细胞浸润迁移进行压制，使此问题得以解。

3.5 超声微泡

超声微泡作为一种药物递送载体，气体内核被壳包围，气体主要包括全氟化碳或氮气、空气，壳的组成部分为脂质或碳水化合物、白蛋白，其被应用于血液流动示踪剂、超声造影剂中。作为药物载体的超声微泡，在体内注射后，超声照射于靶组织中，微泡发生破裂，将药物释放出来，对药物吸收进行促进，将药效提升。超声微泡可对载体进行释放定位，作为一种新型治疗方法，优势为高效、简便、无创。相关研究对超声微泡进行了制备，材料应用生物素-PEG共聚物（BLM A5），超声微泡外壳采用共聚物组成，基本骨架为PEG、生物素，药物模型体现共价结合的特点。观察其模型，显示在细胞表面会黏附微泡，可见微泡可选择性黏附于细胞中。

4 展 望

在抗肿瘤治疗中抗肿瘤抗生素应用越来越广泛，在临床实践和研究中，抗肿瘤抗生素优势较为明显，抗肿瘤谱较宽，抗肿瘤活性较强。递送载体也呈现多种多样的状态，为合理应用抗肿瘤抗生素剂型提供支持，使其固有不足被克服，促进递送系统智能化，以对释药性能进行有效控制，设计者以药物特性为依据，对合适对策进行选择，以有效提升治疗效果。在未来，递送载体理想状态应该为转染率高、稳定性高、低毒性、安全、简单，关于抗肿瘤抗生素药物制剂需要更为深入研究和实践。