肌肉减少症与肝性脑病的关系及诊疗进展

李建宏， 姚 佳， 原丽莉

1 山西医科大学附属白求恩医院 消化内科， 太原 030032； 2 山西白求恩医院 消化内科， 太原 030032

肌肉减少症是以骨骼肌质量减少及其功能减退为主要特征的一种进展性和广泛性的骨骼肌疾病，是肝病营养不良的组成部分，亦是肝硬化导致的常见并发症，可导致生存率下降、生活质量下降，严重影响肝病患者的预后。肌肉减少症既往被认为是与年龄相关的老年病，但最近有研究发现它是一种进行性疾病，往往与多系统疾病有关。肌肉减少症是肝硬化的一个常见特征，肌肉质量和功能的丧失是其发病和死亡的原因之一[1]。肌肉减少症和肝性脑病存在某种特定的联系，肌肉质量及力量减低可以增加肝性脑病的发生的风险，同时肝性脑病也加重了骨骼肌肉进一步减少，究其原因目前尚未有明确定论。肝硬化肌肉减少症目前还没有明确的治疗方法，因此通过了解肌肉减少症与肝性脑病的关系，早期临床干预，从而改善患者预后，减少并发症发生，提高患者生存质量，降低死亡风险。

1 肌肉减少症的诊断标准及其与肝性脑病的关系

肌肉减少症主要以肌肉力量减低，骨骼肌质量和数量下降，躯体活动能力下降为特点的一种综合征，常见于老年、各类慢性疾病、衰弱和恶液质人群[2]。肌肉减少症至今已经有20多年的研究，虽在定义、发病机制、诊断、检测方法和治疗方面都有一定的成果，但是对于肌肉减少症的检测方法及诊断标准目前仍缺乏统一标准。参照2018年修订后的欧洲肌肉减少症共识[3]的定义和诊断，肌力是目前衡量肌肉功能的可靠指标。

随着肌肉质量评估仪器和方法的发展和完善，CT或MRI是目前衡量肌肉减少症的最准确的指标，是测量骨骼肌质量的金标准[4-6]。虽然CT检查具有放射性，但是肝硬化患者目前常规行腹部CT检查用来评估疾病状况和排除癌变[7]，CT评估肝硬化患者骨骼肌质量(体积)具有可行性。同时，随着人们生活质量的提高，临床辅助检查应用CT 或MRI的普遍，测量第3腰椎间盘(L3)层面的肌肉横截面积 (cross-sectional area,CSA)[8]作为测定人体骨骼肌质量的常用方法，一般将测量结果小于同种族同性别青年人平均值的2个标准差及以上作为骨骼肌减少症的诊断标准[9-10]。骨骼肌质量指数(肌肉指数)采用CT检测肝硬化患者L3层面的肌肉横截面积/身高的平方(cm2/m2)来描述，以男性L3骨骼肌质量指数≤52.4 cm2/m2,女性L3骨骼肌质量指数≤38.5 cm2/m2,作为诊断肌肉减少症的参考值[11]。采用第3腰椎骨骼肌质量指数诊断评估肝硬化患者肌肉质量，这样可以通过客观计数资料更加准确的衡量骨骼肌肉减少症。但目前研究阶段暂未对肌肉减少症的严重程度具体分型，在未来有待进一步研究。

目前已知关于肌肉减少症的病因主要是炎症、低活动量、低蛋白摄入和年龄[2]，而这些因素在肝硬化患者中均有，因此推断肝硬化患者中也存在肌肉减少症。当肝功能失代偿时，肝脏对血清中氨的清除能力减弱，血氨浓度增加，游离性血氨更容易透过血脑屏障，产生神经毒性，诱发肝性脑病。高氨血症与炎症介质相互作用促进肝性脑病的发生发展[12]。正常情况下机体降解氨的主要器官是肝脏和肌肉组织。肝硬化患者血氨的主要来源是由饮食中的含氮产物、肠道中尿素和蛋白质通过肠道细菌无氧酵解以及谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶在小肠中脱氨而产生的[13]，其中以具有脲酶的细菌为主，如肠杆菌科[1,13]。因此，肠道微生物的各种相互作用可以在肝性脑病中发挥关键作用[14-15]。

肝衰竭发生时，肝脏降解血氨能力减低，此时由于骨骼肌组织体积及质量较大，成为氨解毒的主要器官，在治疗肝衰竭其中肌肉中谷氨酰胺合成酶成为这一代谢过程中的一种重要酶[1]。在谷氨酰胺合成酶作用下将血清中的谷氨酰盐通过氨化作用生成谷氨酰[16], 是除肝脏以外，另一种清除氨的重要途径。肌肉中存储谷氨酰胺合成酶可发挥重要代偿作用[17]，说明骨骼肌在肝功能失代偿时血氨的代谢过程中发挥重要作用。Chang等[18]发现谷氨酰胺在肝衰竭患者中具有重要作用。肌肉体积的下降阻碍了氨解毒的替代途径，当肝硬化患者伴有肌肉减少症时，血氨清除能力低下导致血氨高浓度的风险增加，提高肝性脑病发病率。

肌肉组织在氨代谢中起重要作用，肌肉质量和数量减少与肝性脑病风险增加有关[16]。虽然骨骼肌减少和肝性脑病的发展之间是否存在直接的生物学联系尚不清楚，但肌肉组织可将血氨转化为谷氨酰胺，这一过程对肝性脑病患者的血氨清除具有重要作用。因此在肝功能不全的患者中，如果全身肌肉体积及肌肉质量降低，降低了清除血氨的替代途径，可间接导致肝性脑病的发生。对此，可以通过增加肌肉质量或控制血氨浓度减少肝性脑病的发生。

2 治疗

肝硬化患者大多伴有营养不良，肌肉减少症是其重要的表现形式，影响肝性脑病患者的预后，因此对这些患者的营养状况进行早期评估十分必要[19]，现阶段临床对于肌肉减少症的治疗主要是加强营养和能量供应及运动管理[20]。

2.1 降低血氨水平 肝硬化患者口服不可吸收双糖和抗生素可以降低氨，减少及抑制肠道产生氨。乳果糖是目前治疗肝性脑病降低血氨浓度常用的不可吸收双糖，不良反应少，在一定程度上可降低肝性脑病发生的风险，从而降低肝脏和骨骼肌清除血氨代偿性负荷；营造酸性肠道环境，可抑制肠道有害细菌的生长，有利于肠道营养物质的消化吸收，增加营养的摄取率，改善负氮平衡状态，有利于肌肉质量恢复；乳果糖的通便和导泻作用可减少消化道出血事件发生，降低肝性脑病的发生率。同时，抗生素的应用可抑制肠道细菌肠道细菌生长，从而减少肠道细菌产氨，因此预防性地使用抗生素一定程度上可以防止感染诱发的肝性脑病[12，21]。

2.2 支链氨基酸的补充与营养支持 肝性脑病患者存在严重的氨基酸失衡，尤其是支链氨基酸的消耗，可以通过适当补充支链氨基酸来改善肝性脑病预后[13]。支链氨基酸在大脑和肌肉中合成谷氨酰胺,促进氨的解毒代谢，还可以减少过多的芳香族氨基酸进入大脑[12]。因此，饮食中添加支链氨基酸可以降低肝性脑病风险，增加肌肉质量[1]。研究[22]发现补充支链氨基酸可改善患者的低蛋白血症，改善肝硬化患者的营养现状，延长生存时间和提高生存质量。Tajiri等[23]发现口服支链氨基酸对肝性脑病是有益的，虽不能减少肝性脑病的复发，但可以预防肝性脑病的发生和恢复肌肉质量减少。因此，肝性脑病患者适当在饮食中补充蛋白质,尤其是支链氨基酸的摄入尤为重要，降低血氨的同时改善肌肉质量，可预防肝性脑病的发生及延缓肌肉减少症的进展，改善患者的预后和生活质量。

2.3 维生素D的补充 研究[23]发现越来越多的证据表明维生素D水平与骨骼肌减少症密切相关，血清25-OH-维生素D低的人群发生肌肉减少症的风险较高。每日补充800 IU维生素D,持续 2～12个月后,下肢肌肉力量能明显增强[2]，表明补充维生素D能改善肌肉功能和力量,预防骨质疏松，提高肌肉质量。维生素D水平低与肌肉质量低、肌肉功能差有关，并预示着更严重的肌肉损失和残疾发生率[24]。因此，在加强患者营养补给的基础上，适当补充维生素D也可以在一定程度上改善肌肉减少症。

2.4 并发症的防治 肝硬化患者的生活质量较低，由于肌肉质量的损失或收缩功能受损，从而限制了活动度，增加了其他并发症的风险[25]。肌肉减少可引起全身骨骼肌质量和力量减少，从而影响膈肌运动，导致肺部坠积性肺炎等并发症，感染加重导致脓毒症，加速了机体能量的消耗，也是诱发肝性脑病的主要原因之一。Chang等[18]发现严重感染的风险增加可导致肝硬化合并骨骼肌减少症患者的生存率降低。Bajaj[26]比较了服用和未服用利福昔明的肝硬化患者病情进展情况，结果发现服用利福昔明病情进展较慢，而未服用利福昔明的患者则表现为认知能力较差，全身炎症反应和毒血症的发生率较高。因此，感染的控制可减少机体快速的能量消耗，减少肌肉的分解代谢，有利于骨骼肌质量的恢复。

此外，肝硬化门静脉高压引起的腹水及胃肠瘀血是导致肌肉减少症及肝性脑病发生率升高的重要因素，其加重可降低肠道对碳水化合物的吸收，进一步加重营养不良和肌肉萎缩。Vidot等[27]发现，连续的鼻胃营养管饲补充治疗有助于减少腹水和穿刺时的需要量，改善患者营养状况；该方法营养支持还减少了患者因恶心呛咳引起的呼吸道误吸导致的肺部感染。

2.5 运动管理 老年人及恶液质患者由于活动减少及长期卧床，缺乏活动加快了肌肉萎缩，而肌肉减少症出现后身体活动能力降低，机体活动耐力和力量下降，有效锻炼丧失，形成恶性循环，是导致肌肉减少症的主要原因之一。通过对生活方式干预可有效预防骨骼肌减少症[28]。对于老年患者，适度的抗阻力训练可以预防骨骼肌减少症，增加骨骼肌质量。肝硬化患者适度有氧运动可增加肌肉质量，改善机体功能[22]。

3 小结

在肝硬化患者中，骨骼肌减少与肝性脑病显著相关，但高血氨症可能不是连接这两种疾病的唯一机制。肌肉减少症和肝性脑病有可能是肝功能低下共同作用的结果，但目前还没有充分证据来说明这一情况，需要在未来的研究中继续探索。但对于肝性脑病和肌肉减少症的认识，营养补充在改善预后方面并非一贯有效，目前治疗主要以营养支持与抗阻运动为主，长期服用支链氨基酸是预防和治疗肝硬化骨骼肌减少症的有希望的疗法。在未来的研究中需继续探索清除氨的新方法和积极开展肌肉减少症机制及防治方面研究，对肝硬化患者早期筛查和早期治疗，延缓和防止肌肉减少,增强肌肉质量和力量,从而减少和预防肝性脑病的发生率，提高生活质量和机体功能。