非酒精性脂肪性肝病更名带来的新思考

高 鑫

复旦大学附属中山医院 内分泌科， 上海 200032

自1980年Ludwig等采用“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”这一术语用于描述没有大量酒精摄入的情况下出现的脂肪性肝病以来，这一疾病的命名和诊断标准一直沿用至今[1]。按照目前的诊断定义，NAFLD已成为世界上大多数地区最常见的慢性肝病，全球患者数高达10亿。根据最近我国学者[2]发表的数据显示，全国NAFLD患病率为29.2%。NAFLD的危害不仅局限于肝病相关的高发病率和死亡率，越来越多的证据表明NAFLD是一种代谢紊乱相关的多系统疾病，在肥胖和2型糖尿病(T2DM)患者中更为常见，而且与这两个共患疾病有着相似的不良结局。NAFLD患者死于心血管疾病的可能性是死于肝脏疾病的2倍[3]。然而，无论在公众层面还是在专业领域，目前对NAFLD作为一种全身代谢性疾病的认识仍然不足，造成患者中对NAFLD知晓率、就诊率、治疗率低的局面。为了加强对这一疾病与代谢相关疾病的认识，笔者与《临床肝胆病杂志》特别组织本期重点号，邀请全国该领域知名消化肝病和内分泌代谢专家分别对NAFLD涉及的代谢性疾病进行撰文，旨在从NAFLD的更改命名、糖尿病与NAFLD共患疾病的转归、防治、脂肪肝与肿瘤以及NAFLD发病机制最新进展进行系统论述，从而为消化肝病、内分泌代谢疾病、心血管疾病、肿瘤专业开展多学科合作达成共识。

1 NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病(metabolicassociatedfattyliverdisease, MAFLD)的重要意义

NAFLD这一命名已经沿用40多年。NAFLD定义为：除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪沉积，包括从单纯的肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，以致一部分最终发展为肝硬化，甚至演变为肝细胞癌(HCC)的一组疾病。从病名字面可以看出其重点是集中在肝脏，而且以“排除性”的方式命名。这意味着其只在没有明确病因所致脂肪肝的情况下才存在。然而，随着我们对疾病认识的不断深入，发现脂肪肝不仅可与病毒性肝炎、自身免疫性疾病和酒精性肝病等其他肝病并存，并对疾病的进展产生协同作用。而且大量证据显示，NAFLD是一种代谢紊乱相关的多系统疾病，在肥胖和T2DM患者中更为常见。此外，其他内分泌代谢疾病也伴随脂肪肝，譬如：多囊卵巢综合征、甲状腺功能减退、性腺功能减退、生长激素缺乏症等。因此，NAFLD的命名不能满足目前对这一疾病诊断和治疗的需要，在定义中这些伴随或共患疾病不应该被“排除”，而应该是“包括”，脂肪肝疾病的命名和诊断标准需要反映这一新认知。2020年2月，Gastroenterology发布了国际知名胃肠病、肝病、营养、病理学专家组共识[4]，提出以“代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)”取代现有命名。继该共识发表之后，2020年4月在JournalofHepatology发表了国际专家组队MAFLD的诊断定义共识[1]。这两个共识的发表是NAFLD认识史上具有划时代意义的事件，非常可喜的是范建高教授亲自参与了这两个共识的制订过程，本期重点号特邀范建高教授论述了两个共识的重要内容和意义。

2 NAFLD/NASH可能成为T2DM并发症

NAFLD使新发糖尿病风险增加2～3倍，在已诊断的T2DM患者更容易患脂肪性肝炎、肝纤维化和终末期肝病。胰岛素抵抗是二者共同的发病机制。NAFLD和T2DM患者在肌肉、肝脏、脂肪组织均存在胰岛素抵抗。胰岛素抵抗引起脂肪组织的功能失调，脂肪分解率增加引起的游离脂肪酸(FFA)增高有助于肝脂肪沉积和其他组织异位脂肪的形成，进一步加重全身胰岛素抵抗。过量的FFA是诱导肝脏炎症、线粒体功能障碍、氧化应激的重要原因。在肝脏可激活肝星状细胞的纤维化反应，从而促进进展为NASH和肝硬化。糖毒性和脂肪毒性是密切相关的，两者均可导致T2DM中胰岛素抵抗的恶化和胰岛素分泌的受损。二者互为因果，形成恶性循环[5]。

内分泌科医生日常工作中几乎每天都会遇到肥胖以及肥胖相关的并发症，因种族差异和检测方法的不同，肥胖患者中NAFLD患病率存在很大差异，我国在肥胖患者中脂肪肝伴随率可以高达70%～80%[6-7]，已经诊断的T2DM患者中脂肪肝患病率在50%～80%[8]。与非糖尿病NAFLD患者相比，伴有T2DM的NAFLD患者肝脏病变更加严重，加速向 NASH进展，增加晚期纤维化和HCC的不良结局。因此，近年来有专家提出：应将NASH视为T2DM并发症的概念。然而，目前NAFLD并未归入糖尿病并发症(如已经公认的有视网膜病变、神经病变和肾病)，长期以来糖尿病患者的肝脏成为一个被忽视的器官，糖尿病伴随脂肪肝的患者在临床上常被内分泌科医生和初级保健医师忽视[9]。令人担忧的是，相当多的T2DM患者，尤其是病程长、代谢控制不佳的患者，已经存在NASH或不同程度肝脏纤维化，然而，只有少数患者得到及时诊断。造成这一局面的主要原因包括：(1)患者和临床医生对NASH的潜在危害了解不足；(2)检测设备和评估标准不统一；(3)由于肝活检病理诊断十分有限，因此对糖尿病患者中脂肪肝肝炎、纤维化的患病率的研究相对较少；(4)患者和医生不了解减轻体质量和某些药物治疗可能逆转NASH[8,10-11]。在国内外有关脂肪性肝病相关诊疗指南和共识中已经提出推荐意见: 对于NAFLD患者，必须进行糖尿病筛查；由于T2DM患者有很高的肝病进展风险，因此应在T2DM患者中检查是否存在NAFLD[10]。

最近，卞华教授团队[12]根据肝活检病理诊断结果，首次报道了我国糖尿病患者脂肪肝的严重程度分级，在糖尿病伴随NAFLD患者中NASH和进展性纤维化的比例分别高达96.1%和56.5%。这一结果进一步支持T2DM患者中NAFLD是糖尿病并发症的观点。本期重点号特邀卞华教授详细论述有关T2DM伴随NAFLD的最新证据和治疗进展。

3 降低肝脂肪含量可以逆转糖尿病

NAFLD既是一个糖尿病发生的始动因素，也是一个加速糖尿病患者肝病进展的危险因素。NAFLD和T2DM既是恶性循环，又是互为因果，一荣俱荣，一损俱损。将改善和治疗T2DM的靶点集中在脂肪肝，则起到一石二鸟之功效。如果降低肝脂肪含量，是否既能逆转脂肪肝，又能逆转糖尿病呢？

虽然长期以来，糖尿病是“终身性疾病”的概念已经根深蒂固，但是近20年来发现T2DM临床逆转的证据越来越多。首次报道T2DM逆转的证据来自减肥手术(代谢手术)的效果[13]。这一现象在限制热卡饮食干预的前瞻性研究中不断得到证实。英国一项糖尿病缓解临床研究(DiRECT)[14]给与低热卡饮食((825～853 kcal/d )干预12个月，约50%的糖尿病患者得到缓解。糖尿病缓解率因体质量减轻程度而不同，试验过程中体质量增加的患者缓解率为零；体质量降低0～5 kg的受试者缓解率仅7%；体质量减轻5～10 kg缓解率为34%；体质量减轻10～15 kg缓解率57%；减轻15 kg或以上的缓解率高达86%。继续干预12个月，在24个月内约超过1/3的T2DM患者得到缓解。持续缓解与持续减肥的程度有关[15]。

T2DM逆转或缓解的现象，为T2DM的治疗带来新希望。对其机制的探索更是引起人们的极大兴趣。Taylor 教授[16]提出了双循环(the twin-cycle hypothesis)假设较好地解释了这一现象的发生机制。肝脏作为第一个恶性循环是指长期摄入过量的热量(正能量平衡)会导致肝脂肪沉积，进而导致肝脏胰岛素的抵抗。肝脏胰岛素抵抗对糖、脂代谢紊乱起着关键作用。脂肪肝促进肝脏糖异生，肝糖输出增加，刺激胰岛素分泌引起内源性胰岛素分泌增加，加重肝脂肪沉积；脂肪肝促进肝脂肪酸和甘油三酯从头合成，导致肝脂肪输出率增加，使脂肪在全身其他组织中沉积(脂肪的异位沉积)。肝脏产生的甘油三酯以低密度脂蛋白的形式输出后在胰腺沉积，则进入第2个恶性循环[17]。胰腺沉积过多脂肪引起β细胞受损。如果能量摄入过剩持续存在，这两个恶性循环便持续进行，最终导致β细胞功能在数年后衰竭，致使T2DM发生与持续进展。双循环假设是以脂肪肝为中心的肝-胰双循环假设。限制饮食、代谢手术等方法使体质量下降，随着能量过剩纠正，首先是肝脏胰岛素抵抗改善，肝脏向胰腺输出的甘油三酯减少，使第二个恶性循环恢复到正常，糖尿病可以缓解。肝脂肪过度沉积在双循环理论中扮演了主动角色，以减轻和逆转脂肪肝的策略是逆转T2DM的关键。本期重点号特邀颜红梅副教授详细论述改善脂肪肝与逆转T2DM问题。

4 NAFLD/NASH与肝癌关系密切机制同源

HCC是最常见的一种原发性肝癌，在全球范围内是第二大实体瘤致死的癌症。随着肥胖和糖尿病的流行，NAFLD/NASH已经逐渐发展成为西方发达国家HCC的主要病因。来自美国的对比研究中，NASH相关肝硬化患者的HCC年累积发病率为2.6%，NAFLD或NASH成为肝癌最常见的潜在危险因素，NAFLD相关肝癌认为是美国肝移植的新指征。在韩国和日本均有类似报道[18-19]。肥胖、T2DM和NAFLD分别是肝癌的独立危险因素。

代谢改变是所有癌细胞的特征之一。肥胖和T2DM的特点是脂肪组织、肝脏和肠道等多个器官的代谢失衡，脂肪组织-肝脏-肠肝轴的调节紊乱在NAFLD的病理生理学中发挥重要作用。慢性持续性能量摄入过剩、高脂肪或高果糖饮食引起的代谢应激可引起肝脂肪过度沉积、引起肝细胞代谢紊乱，肝细胞活性氧、内质网应激和氧化应激增加，引起细胞代谢重新编程。这些过程导致肝细胞凋亡和坏死，从而启动肝脏炎症反应。先天性免疫的启动通过细胞因子进一步影响肝细胞代谢，导致肝细胞代谢紊乱加剧，进一步加重肝细胞损伤、细胞死亡、DNA损伤，代偿性肝细胞增殖和免疫细胞活化进一步增强，激活了肝星状细胞和纤维化，从而推动致癌过程。当抗肿瘤免疫监测无效时，癌前病变可能发展，最终导致HCC的发生[20]。随着对NAFLD/NASH与HCC研究的深入，认识到由肥胖、胰岛素抵抗、T2DM为背景的代谢紊乱对HCC的发病机制的关键作用，更加理解脂肪肝成为更广义的代谢性疾病，以及NAFLD更名为MAFLD的合理性。本期重点号特邀施军平教授系统论述从NASH到HCC流行现状、临床特征以及发病机制研究进展。

5 基础研究

近年来对NAFLD/NASH发病机制的基础研究十分活跃，涉及多重代谢通路调控异常[21]。基于目前尚没有治疗NASH的药物上市，基础研究的一个重要目的是研发治疗NASH的药物[22]。目前已经有针对不同代谢通路和靶点的治疗NASH的新药分别进入临床前和临床研究正在进行中[23-24]。已经看到ACC、ASK1、SCD1抑制剂和FXR激动剂治疗NASH患者的临床疗效。这对治疗NASH药物尤其关注其对多代谢平衡的恢复，其目的是减少代谢底物向肝脏的传递或促进其安全处理。减轻NASH的代谢驱动因素应该是一种有效的治疗方法。NASH的理想治疗药物不仅可以改善肝脏疾病，而且可以治疗/预防与NASH相关的多发病(如T2DM或脑血管疾病)[24]。近年来在针对核受体作为代谢靶点的NASH药物研发方面有更多的证据，尤其是Farnesoid X受体激动剂奥贝胆酸正在进行的Ⅲ期临床试验，显示了良好的前景。

6 展望

NAFLD和T2DM是我国目前患病率高、患者数庞大的慢性代谢性疾病，从发病机制到疾病进展，二者有着共同的病理生理基础，累及全身各个器官和多个代谢通路。肥胖、能量过剩、非肥胖患者的脂肪异位沉积(非肥胖患者NAFLD)是这两个疾病的共同特征，纠正代谢异常成为预防和控制疾病发生和进展的关键。

然而，在实际工作中，NAFLD更名为MAFLD有着重要的现实意义。长期以来NAFLD的重点强调肝脏病变和肝病相关结局，内分泌代谢医生按照目前糖尿病临床指南处理T2DM的同时往往忽视了对肝脏病变的筛查、诊断与处理。以降低肝脂肪含量为目标的防治T2DM的策略需要多学科临床与基础合作：消化肝病专业、内分泌代谢专业、营养、运动、心理、社区医生共同学习和落实相关指南和共识，以用共同理念防治肥胖、脂肪肝、糖尿病，才能将最常见的慢病防治落到实处。