新型冠状病毒引起肝损伤的研究现状

周亚宁， 冯 巩， 刘曼玲， 严琴琴， 范立萍， 弥 曼

西安医学院 a.研究生院； b.全科医学研究所, 西安 710021

2019年12月，武汉暴发的新型冠状病毒肺炎，给我国公共卫生和临床救治带来巨大挑战。世界卫生组织将新型冠状病毒命名为SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)，将新型冠状病毒感染的疾病命名为 COVID-19(corona virus disease 2019)。SARS-CoV-2与严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERS-CoV)相似，都会导致严重的呼吸道症状[1]。截至2020年2月20日15时，中国已确诊74 677例，疑似4922例，死亡2122例[2]。COVID-19患者呈急性发作，病情严重的患者可因大量肺泡损伤和进行性呼吸衰竭死亡[3]，病死率约为3%[4]。然而，截至目前仍未发现在临床上得到认可的有效药物，疫苗研发也尚处开始阶段，感染者和确诊患者数量仍在迅速增长。

慢性肝脏疾病已成为全球主要疾病负担之一。在中国约有3亿肝脏疾病患者，如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病等。由于患病人数众多，COVID-19感染对肝脏的潜在影响需要引起重视。Lancet发表文章[5]介绍了99例来自武汉金银潭医院的新型冠状病毒肺炎病例，有43例出现了不同程度的肝功能损伤，其中1例表现为严重肝损伤，但是此文章未进一步分析肝损伤的病因，也未描述患者是否有乙型肝炎、脂肪肝等基础肝脏疾病。随着病例的增加和相关研究的深入， SARS-CoV-2除了影响呼吸系统外，大量的COVID-19患者还表现出不同程度的肝损伤。但其背后的机制尚不明确。本文将对SARS-CoV-2感染及所致肝损伤的可能机制以及如何管理SARS-CoV-2引起的肝损伤进行综述。

1 SARS-CoV-2感染的概述

1.1 SARS-CoV-2感染流行病学 目前认为，SARS-CoV-2感染者为主要的传染源，隐性感染者(即无症状感染者)也可成为传染源，潜伏期及恢复期患者的传染性还有待进一步明确[6]。由于隐性感染者没有症状，难以被及时的诊断及隔离，导致控制疾病传播的难度增大[7]。除了患者和隐性感染者以外，有研究[8]表明，处于潜伏期的患者也可能存在一定的传染性。另一项研究[9]表明，在恢复期的患者也可检测到病毒的存在，提示不能排除恢复期患者的传染性。同时，呼吸道飞沫传播及接触传播仍为主要的传播途径。在武汉、深圳地区以及美国的首例病例中都提到确诊患者的粪便中检测到了SARS-CoV-2，说明病毒可以在消化道复制并存在，提示存在粪-口传播的可能[10-11]。不能排除进食病毒污染的食物引起感染和传染，此外粪便中检出的病毒可能通过含有病毒的飞沫形成气溶胶的方式再传播，这都有待进一步的调查研究。有研究[12]表明，人群普遍易感，合并哮喘、糖尿病、心脏病等基础疾病的老年人感染病毒的风险可能增加。新的研究[13]显示，吸烟者可能更容易感染SARS-CoV-2，因为吸烟者肺组织样本中血管紧张素转化酶 2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)的表达水平更高。

1.2 SARS-CoV-2感染引起肝功能损伤的临床特征 虽然此次 COVID-19以呼吸道症状首发者占绝大多数，但在临床实践中发现部分患者以消化道症状为首发，不少患者出现消化系统的损伤[14-15]。Wang等[11]分析了中国138例确诊COVID-19病例，其中消化道症状首发患者占10.12%。重症监护室患者肝功能明显异常：ALT 35 U/L，AST 52 U/L，乳酸脱氢酶435 U/L。一项大样本研究[4]发现，在危重患者中39.4%出现ALT升高，13.3%出现TBil升高，59.6%出现D-D二聚体升高。Huang等[16]研究发现，在重症监护室的13例患者中，有8例患者(62%)的AST升高，而在28例不需要重症监护室护理的患者中，有7例患者(25%)的AST升高。此外，在一项包括1099例患者的大队列研究[3]中，重症患者的肝转氨酶水平高于非重症患者。同时，在另一项研究[17]中，8例在亚临床期(即症状发作前)CT确诊为COVID-19的患者AST异常发生率明显低于症状发作后的患者。因此，肝损伤在严重病例中比在轻度COVID-19病例中更为普遍[18]。此外，Lu等[19]在Lancet 发表文章表示，SARS-CoV-2通过眼睛的传播途径被忽略。Xia等[20]也在1例结膜炎患者的眼泪和结膜分泌物样本中检出SARS-CoV-2核酸，提示可能存在眼部传染SARS-CoV-2的风险，但需大量研究来验证这一推测。JAMA在线发表研究[21]指出，4例感染医护人员治愈后，再次出现咽拭子核酸结果复阳，但均未出现临床症状，胸部CT较前无明显改变，截至目前也未发现再传染人的现象，核酸复阳，不等于复发或二次感染。香港特区政府渔农自然护理署发言人发布消息[22]称，1例新型冠状病毒肺炎确诊者家中的狗对有关病毒测试呈弱阳性反应，但暂时没有数据证明宠物会感染而发病或传播新型冠状病毒肺炎。

2 SARS-CoV-2致肝损伤的可能机制

2.1 ACE2表达引起肝损伤 ACE2是肾素-血管紧张素系统重要的组成部分。通过对SARS-CoV受体进行了长达10～50年的结构研究，确定了SARS-CoV尖峰蛋白与其宿主受体ACE2之间的相互作用，ACE2介导SARS-CoV在人与人之间传播[23]。石正丽团队研究[24]发现，SARS-CoV-2与SARS-CoV具有79.5%的同源性，其受体都是ACE2。SARS-CoV-2可结合人类、蝙蝠、果子狸和猪来源的ACE2受体，不能感染不含ACE2的细胞；同时还证实SARS-CoV-2不能结合冠状病毒的其他常用受体。以上研究通过细胞实验证实了ACE2是SARS-CoV-2的受体，从分子水平揭示了SARS-CoV-2与SARS-CoV使用相同受体ACE2进入细胞。据报道[25-26]，60%以上的SARS患者存在肝功能损伤，而MERS-CoV感染的患者也被报道存在肝功能损伤。这意味着感染此类冠状病毒可能会导致患者肝功能受损。Chai等[27]在线发表了SARS-CoV-2感染后，胆管细胞中特异性ACE2表达可导致肝损伤的研究，该研究使用两个独立队列的单细胞RNA-seq数据对健康肝脏组织特异性表达ACE2的细胞类型进行了评估，发现胆管细胞高特异性表达SARS-CoV-2受体ACE2，而肝细胞则表达很低。COVID-19患者的肝损伤可能不是病毒直接感染肝细胞引起的，而可能是病毒直接与ACE2阳性胆管细胞结合导致胆管功能障碍，进而引起肝功能的异常。与此类似，SARS-CoV-2还可通过ACE2受体与肾细胞、睾丸细胞结合，导致肾脏、睾丸损伤，影响男性生育能力[28]。

2.2 炎症风暴引起肝损伤 SARS-CoV感染者的广泛肺损伤与高初始病毒滴度[29]、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞浸润增加、血清促炎细胞因子和趋化因子水平升高有关[30]。因此，SARS-CoV感染者的临床恶化可能是由病毒直接诱导的高细胞因子血症或“细胞因子风暴”诱导的免疫病理共同作用的结果。对SARS-CoV感染过程中细胞因子/趋化因子谱变化的研究[31]表明，循环细胞因子(如TNFα、CXCL-10、IL-6和IL-8)水平的升高可能是SARS-CoV感染预后不良的原因之一。研究[32-33]发现，MERS-CoV能够感染多种人类免疫细胞，包括树突状细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，树突状细胞和巨噬细胞的MERS-CoV感染可导致促炎性细胞因子和趋化因子(如TNFα、IL-6、CXCL-10、CCL-2、CCL-3、CCL-5和IL-8)的大量持续产生。这些细胞因子促发炎症引起免疫反应被认为是呼吸道以及其他组织免疫细胞浸润造成损伤的主要原因[34]。对于COVID-19患者而言，大量免疫细胞被激活，分泌过量细胞因子、趋化因子，出现全身炎症反应综合征，可能与疾病严重程度及患者死亡密切相关。许多新型冠状病毒肺炎患者早期发病并不非常凶险，但后期突然会出现病情加速，患者很快进入一个多器官功能衰竭的状态，不但导致肺的损伤，还可能会引起肝脏、肾脏、心肌等器官的损伤，这就是炎症风暴。

2.3 微循环障碍引起肝损伤 新型冠状病毒肺炎患者因出现广泛肺部炎症，氧合能力下降，导致组织处于缺氧状态，乳酸代谢增加，影响酸碱平衡，加重内环境紊乱[35]。此外，部分新型冠状病毒肺炎患者在治疗中出现心肌损伤：由于肺部炎症实变，心脏前负荷增加，若患者合并心血管系统基础疾病、高龄等因素，心功能代偿能力差，且合并炎症因子风暴，可出现心肌损伤，甚至急性爆发性心肌炎。上述病理生理改变可导致回心血流受阻，引起门静脉系统压力增高，肝窦淤血，从而加重肝细胞缺血缺氧，影响有毒代谢物排出，进一步加重肝功能损伤。同时研究[36]发现，在肝移植标本、肝缺血缺氧的体内与体外模型中都可见缺血缺氧导致的肝细胞死亡与炎症细胞浸润。一项针对COVID-19患者的肝活组织检查结果显示中度的微血管脂肪样变性以及轻度的肝小叶汇管区活动性炎症，推测可能与肝脏微循环缺血、缺氧有关，提示肝脏病变可能与SARS-CoV-2 感染或药物性肝损伤相关，但需要动态观察患者肝功能并进行深入的肝脏分子病理学研究[37]。

此外药物性肝损伤亦值得关注。国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版 修正版)》[38]明确指出，新型冠状病毒肺炎目前没有确认有效的抗病毒治疗方法，可以试用IFNα、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林等抗病毒药治疗。而在这3种药物中，IFNα禁用于严重肝功能异常、伴有晚期失代偿性肝病或肝硬化的肝炎患者；肝功能异常者慎用利巴韦林，长期或大剂量服用利巴韦林对肝功能有不良反应；洛匹那韦/利托那韦相关的肝功能损伤，是诊疗方案明确提醒临床医师需要注意。同时，对乙酰氨基酚、青霉素类抗生素、抗真菌药物、抗结核药物等有明确的肝损伤作用。中草药也可以导致肝损伤[39]。面对新型冠状病毒肺炎这种危重情况，多药联合或者叠加应用在所难免，有的重症患者可能是大包围用药，由此引起的肝脏疾病可能存在而未引起重视，因此，治疗新型冠状病毒肺炎患者的同时要重视药物引起的肝损伤，尤其对于合并基础肝病的患者，应权衡利弊，密切监测肝肾功能。

3 肝损伤的综合管理方案

目前尚无SARS-CoV-2感染的有效治疗。如何有效改善患者临床症状，降低患者机体损伤是重要的对症治疗方式。对于药物性肝损伤患者，及时停用可疑的肝损伤药物是最重要的处理措施，同时酌情予保肝药治疗。有高氨血症和肝功能不全的患者，优先选择或联合使用门冬氨酸鸟氨酸等药物保护肝细胞和防治肝性脑病。及时通过吸氧或机械通气纠正低氧血症，血液净化治疗细胞因子风暴综合征和维持有效血容量对于防治继发性肝损伤至关重要，下面着重介绍对于SARS-CoV-2感染引起肝功能异常可能有效的治疗方案。

3.1 ACE2受体的潜在治疗方法 SARS-CoV-2与SRAS-Cov具有相同的ACE2受体。ACE2高表达于人体的肺组织、胃肠道、肝脏以及体内广泛分布的血管内皮细胞和动脉平滑肌细胞[40]。高表达ACE2 的器官都有可能是SARS-CoV-2的靶器官。研究[41]结果显示，感染 SARS的患者除出现肺的广泛实变，还出现全身性血管炎以及肝脏、心脏、肾脏和肾上腺等各种器官的炎症。激活ACE2/Ang (1-7)/Mas信号通路或者抑制ACE/Ang II/AT1R通路可能是治疗新型冠状病毒肺炎的重要途径。针对SARS-CoV-2感染者，在严密监测血压的情况下可以考虑应用ACEI及AT1R 抑制剂，减轻全身炎症反应，降低患者病死率[42]。此外，Chen等[43]研究证明甘草酸可以与ACE2结合，表明甘草酸制剂在抑制SARS-CoV-2方面具有潜在的应用价值。而甘草酸制剂正是当前肝病领域中用于抗炎类保肝治疗的一线药物之一，临床使用非常广泛。在我国《肝脏炎症及其防治专家共识》和《药物性肝损伤诊治指南》中，甘草酸制剂作为药物性肝损伤的治疗药物，被纳入其中。尤其是异甘草酸镁，于2014年获国家食品药品监督管理总局批准用于急性药物性肝损伤，也是近年来全球首个获批急性药物性肝损伤适应证的药物。

3.2 肝损伤一般治疗 在日常护理患者时实行有针对性的措施，如保持口腔清洁预防真菌及细菌感染；口服乳果糖或微生态制剂保持大便通畅；有创或微创操作严格消毒；昏迷患者保持呼吸道通畅，顺位排痰。糖皮质激素具有很强的免疫抑制功能和抗炎作用，因而在理论上能有效阻止肝损伤的发生、发展。但长期、大量应用糖皮质激素容易诱发消化道出血、继发细菌或真菌感染，使新型冠状病毒肺炎感染更严重，进一步损伤肝脏，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险。

3.3 肝衰竭的治疗 目前，针对肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效的药物和手段，指南[44-45]强调早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的综合治疗措施，并积极防治肝性脑病、脑水肿等并发症。肝衰竭诊断明确后，应动态评估病情、加强监护及治疗。包括绝对卧床休息，高糖低脂、低蛋白饮食，适当补充白蛋白或新鲜血浆，预防水、电解质紊乱等一般治疗。应用免疫调节剂、肠道微生态调节剂、甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱等保肝抗炎措施对症治疗。积极寻找病因，去除诱因，针对不同病因治疗。必要时非生物型人工肝支持治疗。

4 总结与展望

当前需要密切关注新型冠状病毒肺炎患者是否合并肝脏基础疾病，治疗期间除了密切监测呼吸系统病情变化外，还需监测心脏、肾脏、肝脏等脏器受累情况。一旦发现有肝功能异常，警惕肝功能进一步衰竭的可能。积极寻找并去除可能的诱因，及时评估肝损伤程度、明确有无肝衰竭迹象，并及时给予甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱等保肝抗炎药物治疗。此外，还需采取相关措施确保肠道微生态平衡和预防细菌感染，并严格控制激素的应用指征和使用剂量。