心脏机械瓣膜置换术后华法林相关脑出血的治疗分析

周 强 王之敏

心脏机械瓣膜置换术（mechanical heart valve replacement，MHVR）是心脏瓣膜病外科治疗的重要方法之一，华法林是术后最常用的抗凝药物，而华法林相关脑出血（warfarin- associated intracerebral hemorrhage，WICH）是严重不良事件。与自发性脑出血相比，WICH 发病更为严重，出血更广泛，病死率更高。本文探讨MHVR后WICH的治疗方法及其疗效。

1 资料和方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017 年1 月至2020 年1月收治的10 例MHVR 后WICH 的临床资料，其中男8 例，女2例；年龄26～74岁，平均（59.7±13.9）岁。口服华法林的剂量在1.25～4.5 mg/d，疗程6～84 个月。8例有高血压病史，平时血压控制欠佳。头痛头晕5例，意识不清5例，偏瘫6例。急诊GCS评分3～5分2例，6～8 分3 例，9～12 分1 例，13～15 分4 例。二尖瓣置换术4例，主动脉瓣置换术3例，主动脉瓣+二尖瓣置换术3例。

1.2 实验室检查和影像学检查 入院后常规行血常规、凝血功能检查，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）在1.1～7.1，平均（3.7±2.7），其中3例INR＜2。急诊头颅CT显示基底节区出血3 例,脑叶出血3例，小脑出血3 例，丘脑出血破入脑室1例；血肿量在5～80 ml，平均（31.9±22.4）ml。10 例均行头颅CTA检查，以排除颅内动脉瘤、脑血管畸形等导致的脑出血，并定期行心脏彩超和下肢血管超声检查。

1.3 治疗方法

1.3.1 药物治疗 入院后立即停用华法林，静脉注射维生素K110 mg，并同时使用凝血酶原复合物，4 例开颅术中联用新鲜冰冻血浆。定期复查INR，24～48 h后可重复使用维生素K1，使INR≤1.4。

1.3.2 外科治疗3 例入院时颅内出血量未达到手术指征，予控制血压（收缩压≤140 mmHg），适当镇静治疗，其中1 例在8 h 后出血较前增加，最后均保守治疗成功。4例入院时已经存在脑疝，急诊行开颅血肿清除术+去骨瓣减压术，2例术后行颅内压监测。手术方式为大骨瓣开颅，显微镜下将血肿大部或基本清除。关颅时将血压提升至140～160 mmHg，观察是否有细微出血。1 例丘脑出血破入脑室行侧脑室外引流术，定期注入尿激酶。2例小脑出血入院后病情快速进展，很快出现呼吸困难，血压下降，放弃治疗出院。

2 结果

10 例住院期间均未见瓣膜血栓、深静脉血栓等。3 例死亡，包括2 例自动出院的小脑出血，病死率为30%。6 例在2 周后重启华法林治疗，其中1 例丘脑出血5 d后出现消化道大出血及肺部感染，治疗无效死亡；另有2 例分别在6、40 d 后再次出现原发部位的脑出血，出血量＞30 ml，行手术治疗（开颅及微创血肿清除术各1 例），术后病情逐步好转。7 例存活病人随访6个月，GOS 评分5分2例，4分2例，3分2例，2分1例。

3 讨论

为了预防血栓栓塞事件的发生，MHVR 后需终生抗凝治疗。华法林是临床最常用的抗凝药物之一，也是MHVR后抗凝治疗的第一选择，其使用量在过去10 年中逐步增多且预计将继续上升，这使得WICH 的发病率也逐步升高，虽然大多数病人服用的华法林剂量在推荐的范围内，但出血风险随着INR的增高而升高。

严重出血是抗凝治疗主要的致命并发症，其中脑出血的年发病率在0.6%～1.0%[1]。虽然胃肠道出血比脑出血更为常见，但出血相关死亡的主要原因仍是脑出血。有学者进行一项人工心脏瓣膜的急性脑出血病人的回顾性队列研究，总共纳入38例，8例24 h 内出现血肿扩大，3 例出现出血性并发症，4 例发生血栓栓塞性卒中；出院时，53%的病人发生死亡或严重残疾[2]。WICH病死率和致残率较高，主要原因包括血肿体积更大，再出血风险更高，其他相关并发症更多[3]。

与单纯高血压性脑出血相比，WICH 有以下特征：①病人年龄更大，发病后出血量更大。②出血部位以幕上脑叶及基底节区多见，脑叶出血较深部出血有更高的再出血风险，预后更差，WICH破入脑室后早期病死率更高。③血肿扩大的时间较长，在开始2.4 h至最迟60.8 h都有可能发生血肿扩大。本文2例入院后2 h病情迅速恶化，复查CT发现颅内血肿明显增加，血压下降，无法手术。这提示WICH可能会出现脑出血快速进展，值得临床关注。

目前，WICH 的诊治仍是临床的一大难点，我们认为，入院后，需要全面、系统地评估病情，具体包括以下几个方面：①重点病史，询问病人及家属既往是否有出血倾向，心脏瓣膜病史以及手术详细情况，并确定发病时间，以及出血是否持续。②有无口服抗凝和抗血小板药物史，每日药物剂量，最后一剂口服药物时间以及是否过量服用。应当注意病人有无其他合并症和伴随治疗。③血常规和凝血功能检查，包括INR水平。④临床检查，包括生命体征、意识瞳孔、颅神经症状、局灶性神经功能损害症状等多方面评估。⑤影像学评估，主要包括头颅CT 平扫、MRI等检查，必要时行脑血管造影检查等。⑥出血量评估，首选头颅CT平扫判断出血量的大小。

不论颅内血肿大小、位置或抗凝指征如何，及时逆转抗凝效应都是治疗WICH的基石。①当存在或者怀疑颅内出血时，应该立即停用华法林。②使用INR 监测凝血功能，如果需要手术治疗，术前纠正INR＜1.4。研究表明，将INR 逆转至＜1.3 和4 h 内收缩压＜160 mmHg 能降低颅内血肿扩大的概率[4]。③尽快给予维生素K，推荐单剂量10 mg，缓慢静脉内给药（25～50 ml生理盐水配制，注射15～30 min）可使INR（4～6 h）快速降低。维生素K起效较慢,建议24～48 h 复查凝血功能，如果INR＞1.4，则再次静脉注射10 mg。④对于INR＞1.4 的病人，推荐使用含4 种因子的凝血酶原复合物，不需要ABO 相容性，可以在室温下作为冻干粉末储存，使用剂量主要根据INR和体重（INR 2～4 时，25 U/kg；INR 4～6 时，35 U/kg；INR＞6 时，50 U/kg；最大剂量5 000 U）；如果无法获得或有使用禁忌，推荐给予新鲜冰冻血浆联合维生素K 治疗，具体剂量在10～15 ml/kg。本文4 例急诊开颅手术，术中均使用维生素K、1 200～1 500 U凝血酶原复合物及新鲜冰冻血浆，手术止血较为顺利，术后1周内复查CT未见术区再出血。

外科治疗原则：WICH 病人常常面临更高的血肿扩大、手术止血困难和术后再出血的风险，治疗起来非常棘手。所以，对于无神经功能缺损、影像学检查仅显示小血肿而且INR 仅轻度增高（INR＜2）的病人，保守治疗可能是合理的。幕上血肿量在30～50 ml，尚没有颅内压增高表现时，可适当放宽保守治疗指征。待血肿已基本稳定，凝血功能已经调整到相对安全的情况下，手术更加安全。临床医生需根据病人的病情合理选择手术方式，病情允许时，优先推荐微创手术治疗。如果已经出现脑疝，则建议在快速纠正凝血功能异常的同时，急诊行开颅血肿清除术+去骨瓣减压术，术后动态监测凝血功能[3]。本文1 例病情稳定后重新开始口服华法林，结果再次出现原发部位的脑出血，行颅内血肿钻孔引流术，术后血肿腔注入尿激酶，也取得了很好的治疗效果，应特别注意无菌操作，避免医源性颅内感染，每次尿激酶使用的量不宜太大，建议2 万U/次，拔管时动作轻柔，减少术后再出血的发生率。

对于WICH，出血后抗凝治疗的管理进入两难境地，即重新开始华法林治疗可能导致复发性出血，而中断或甚至停止治疗可能会增加血栓形成风险。脑出血后长期停用华法林会使MHVR后病人面临更大的血栓栓塞风险[5]。一项荟萃分析显示，重启抗凝治疗病人的血栓栓塞事件发生率为6.7%，而未抗凝的病人为17.6%；显示恢复抗凝治疗与血栓栓塞事件（卒中和心肌梗死）的风险降低有关，而脑出血复发的风险并未明显增加[6]。因此，MHVR 后出现WICH，仍需要继续口服华法林来预防血栓栓塞事件。个体化评估至关重要，应综合考虑手术类型、出血风险、危险因素以及人工心脏瓣膜的类型、位置和数量，并在多学科协助基础上进行分析和治疗[3]。对于机械性二尖瓣置换术或主动脉瓣置换术的高危病人，使用静脉普通肝素或低分子量肝素的“桥接”疗法可以减少口服抗凝药暂时中断期间的血栓栓塞事件。桥接治疗应该在术后出血风险允许的情况下立即重新启动，通常是在术后12～24 h。本文所有病例在颅内血肿稳定后开始预防性使用低分子肝素，定期监测心脏彩超和下肢血管彩超均未发现血栓栓塞事件。另外，中国人的凝血机制与欧美人群有明显差异，国内学者一致认为抗凝强度应该低于欧美标准。四川大学华西医院牵头进行了一项多中心、前瞻性的研究，结果显示，MHVR 后低强度抗凝治疗（INR 1.5～2.5）的严重出血并发症明显下降、血栓栓塞率未明显增加[7]。

此外，MHVR 后脑出血重新使用华法林的最佳时机仍不确定。一项北美504名医生的横断面调查结果发现59%和60%的医生倾向于在脑出血诊断后3～14 d 内重新启动口服抗凝治疗，中位数为6～7 d；16%的受访者打算在再次开始血栓预防前等待＞21 d[8]。美国心脏协会/美国卒中协会的指南建议，4 周是恢复抗凝治疗的合理时间，但是对于安装人工心脏瓣膜的病人，考虑其较高的栓塞风险，可能需要在早期继续使用抗凝药物，但并没有提出具体的指导意见[9]。国内的专家共识建议，对于MHVR 后WICH，可考虑术后2 周恢复华法林抗凝治疗[3]。本文6例术后2周重启华法林治疗，其中1例出现消化道大出血，2例出现原发部位脑出血，所以我们建议华法林重启的时间可以更晚些。

总之，积极有效的治疗是MHVR 后WICH 能否恢复的重要因素之一，应该充分了解华法林的特点，不断总结临床经验，并加强多学科协作。积极改善凝血功能、针对病情选择合适的治疗方式，能有效减少后遗症，提高病人生存率和生活质量。