多巴胺D3受体对精神分裂症患者认知功能的影响

周琪，马可，雷蕾，于欣，石川

近70%的精神分裂症患者存在认知功能损害[1]。在信息处理速度、视觉学习和注意警觉性方面功能良好的精神分裂症患者能更多保持工作状态。然而，第一代及第二代抗精神病药对其认知功能的改善均不理想。关于精神分裂症的发生机制，多种假说已经提出，其中多巴胺系统功能假说占主导地位。多巴胺能系统，尤其是中脑皮质边缘通路包含于各种学习记忆的调节机制中。目前已发现多巴胺(DA)的生理功能通过5个不同但紧密相关的G蛋白耦合受体(GPCRs)介导。D1与D2受体主要通过前额叶皮质对学习与记忆起关键作用。D3、D4和D5受体产生的特定生理作用大部分尚不明确，但越来越多证据[1-2]表明多巴胺D3受体(DRD3)对认知功能存在调节作用，进而成为潜在治疗靶点。

1 DRD3特征及体内作用通路

DRD3对DA存在持续高亲和力，提示DRD3可能被内源性DA占据，导致DRD3高度自发活化，同时可被高DA水平刺激[3]，可能减弱DA阶段性释放相关的DA波动效应。因此，DRD3数量或功能的微小变化可能对突触信息传递影响巨大；提示DRD3对正常DA功能起到关键调节作用，进而对认知功能发挥作用。

DRD3参与自主运动调节、强化、奖励效应、动机等生理功能，但其认知功能影响研究有限。DRD3在DA神经元上表达为自受体，也是突触后受体，广泛存在于腹侧纹状体(伏隔核NAc)和其他边缘区，同时分布在海马CA区及小脑。但不同物种的DRD3分布有差异性，这一定程度限制了DRD3介导的行为结果研究的普遍化。一些表达DRD3的脑结构包含可能的调节注意、记忆、情感、动机及奖励的反馈环路。NAc的传出神经元DRD3亲和力高，并接受来自腹侧被盖区(VTA)的多巴胺能神经支配。NAc神经元在传导至腹侧苍白球及腹侧丘脑后，最终传出到嗅区和前额叶皮质。相反，NAc壳区有大脑皮质、海马及杏仁核的投射，并投射至VTA。VTA及黑质的DRD3作为自受体发挥功能，影响多巴胺能前路反馈，且可能影响协调其他环路神经活动性的θ振荡。

2 DRD3对精神分裂症患者认知功能的影响

一些基因及尸检研究[4-5]发现在部分神经系统疾病中，DRD3表达升高，其中包括精神分裂症。Szekeres等[6]发现Ser/Ser基因型者在威斯康星卡片分类测验(WCST)中表现优于Gly基因型，这在一定程度上反映出更好的工作记忆。Bombin等[7]发现Ser/Ser基因型者执行功能更好。同时，也有研究未发现工作记忆与DRD3基因多态性的相关性。结构性核磁共振研究[8]发现与健康对照相比，精神分裂症患者D2/3受体功能与部分认知功能，如注意力、言语流畅性及计划性，相关性更大。

在精神分裂症动物模型中的研究[9]发现，DRD3拮抗剂与D2受体相比对其认知功能障碍有较好的改善作用。在多种精神分裂症认知功能损伤的动物模型中，新型多巴胺受体阻断剂Y-QA31表现出对认知功能症状较好的改善作用。DRD3拮抗剂能改善苯环利定(PCP)引起的认知功能和社会行为缺陷。但也有研究[10]表明纹状体DRD3过度激活与表达不引起认知功能损伤，D1受体拮抗剂可能对精神分裂症认知功能损伤有效。

3 DRD3认知功能相关的机制研究

3.1 直接作用

3.1.1 调节前额叶皮质(PFC)功能 既往研究[11]表明执行功能依赖于PFC， DRD3敲除大鼠的执行功能增强，伴有前额叶即刻早期基因蛋白c-fos表达增多，DRD3介导的局部脑血流反应局限于前额叶和边缘皮质。DRD3拮抗剂注射进入大鼠PFC能提高社会识别、社会排斥和物体识别能力，且DRD3的阻断增强大鼠PFC区域乙酰胆碱(Ach)释放。DRD3拮抗剂可引起剂量相关的社会新奇区分(SND)和新物体识别(NOR)的延迟依赖损伤的逆转，而DRD3激活或D2拮抗损伤相关认知功能，这些作用至少部分由前额叶皮质介导。鉴于DRD3在丘脑高表达，而在PFC区域缺乏，D3拮抗剂可能通过对丘脑皮质的调节间接增强前额叶皮质Ach释放，进而促进PFC对皮质下区域的下传控制，对认知功能线索进行加工。

3.1.2 调节海马cAMP/PKA/CREB信号通路 海马有中等密度的DRD3。DRD3敲除大鼠显示出更佳的空间记忆，且海马CREB磷酸化水平更高，这可能对记忆巩固有神经保护作用，但PFC中的CREB磷酸化水平无显著差异。

3.1.3 内源性大麻素(EC)和辣椒素信号通路 DRD3涉及内源性大麻素和辣椒素信号通路。EC是GABA能和谷氨酸能突触的异质性逆行信号信使，与多数神经递质相互作用。多巴胺能和EC相互作用在不同解剖水平，由EC激活的辣椒素受体(TRPV)通路包括其中。研究发现基因失活与DRD3阻断均改善学习过程，并表现出高水平内源性辣椒素或内源性辣椒素及EC信号。海马内源性辣椒素信号增加可能与更好的认知功能表现有关。

3.1.4 激活ERK/Akt磷酸化 DA受体能调节蛋白激酶B Akt。Akt活化与雷帕霉素靶蛋白复合体1(mTORC1)一些效应器有关：p70S6K、真核起始因子4E-结合蛋白-1(4E-BP1)。近期研究[12]支持mTORC1、p70S6K和4E-BP1作用于长时程增强作用(LTP)和长时程抑制(LTD)，在突触可塑性和认知功能加工中发挥作用。糖原合成酶激酶-3b (GSK-3b)是Akt的另一效应器，在大脑中广泛表达，且在神经生存、发展及突触可塑性中可能发挥作用。Akt/GSK-3b和mTOR信号通路是认知的潜在分子机制，目前的观察提示其激活可能依赖于纹状体参与DRD3对认知功能的影响。细胞培养模型中，D2受体或DRD3刺激能迅速激活Akt信号通路。体内选择性D2/D3激动剂提高细胞外DA水平，减少Akt磷酸化。D2受体/DRD3的激动剂引起大鼠背侧纹状体和伏隔核暂时性Akt和GSK-3β磷酸化增加，且对DRD3亲和力更高。研究[13]表明激活ERK/Akt磷酸化能增加树突分支，这些效应更依赖功能性DRD3表达。ERK/Art通路在海马树突过度生长及黑质多巴胺能神经元数量中起关键作用。进而DRD3可能通过激活ERK/Akt磷酸化而对认知功能产生一系列影响。

3.1.5 影响脑区连接性 正电子发射断层成像(PET)与功能性磁共振成像(fMRI)研究[14]提示中脑高密度DRD3与眶额叶皮质(OFC)和额顶叶功能连接减少有关，进而影响执行控制与加工。既往认知测查研究表明额叶-纹状体-丘脑网络连接与精神分裂症持续性认知缺陷有关。

3.1.6 基因层面 基因研究提示精神分裂症存在DRD3问题，与认知相关。遗传因素影响记忆。研究提示这些因素包含于多巴胺能通路中，包括脑源性神经营养因子(BDNF)和四氢叶酸还原酶(MTHER)。这些基因产物的活性受基因单核苷酸多态性(SNPs)影响。DRD3不同基因型在听觉再认记忆中有显著差异，DRD3 Ser等位基因多态性的纯合性与听觉再认记忆表现有关。DRD3基因外显子2A至G的转换，增加受体亲和力，进而增加多巴胺活性[7]。其他研究[15]提示认知功能与精神分裂症内表型及与多巴胺功能相关的2种基因(COMT) Val158Met和 (DRD3) Ser9Gly多态性间高度相关，随着COMT Met等位基因频率增加，执行功能表现变差。携带DRD3 Ser/Ser基因型的COMT Met/Met患者表现最差。认知存在上位性遗传相互作用，DRD3基因多态性对认知的影响需要结合COMT的影响。

3.1.7 伽马振荡 DRD3活化能减慢γ振荡，在γ振荡时减少其动作电位(AP)频率且减少CA3锥体细胞AP期耦合精确性，进而改变锥体细胞放电特性。研究[16]显示DRD3拮抗剂可能通过调节海马γ振荡发挥认知保护作用。

3.2 间接作用——影响NMDA信号通路

有研究[17]表明DRD3可能作用于NAc突触后水平或PFC突触前水平，进而控制NMDA受体信号通路。DRD3选择性拮抗剂能逆转由NMDA受体阻断引起的社交缺陷，所以谷氨酸-DRD3相互作用可能对这些关系有一定作用。由于DRD3刺激增强D1受体介导的行为效应，D3和共表达的D1受体可能引起海马CREB信号通路失调。而D1受体基因敲除大鼠并未获得空间记忆或显示出潜在的CREB信号通路激活。但DRD3基因敲除大鼠显示出正常的学习能力和这些信号通路的正常活化。这些结果均提示D1受体可能对海马依赖的空间记忆起关键作用。研究结果表明D1受体拮抗剂和PKA抑制剂能完全阻止DRD3拮抗剂对PCP引起的认知功能损伤的改善作用。PCP作用的大鼠PKA磷酸化水平在内侧前额叶皮质显著下降，但该结果在海马或纹状体未观察到，而PKA能磷酸化NMDA受体的基本亚单位NR1，并调节其功能[18]。体外研究[17]显示，D1受体激动剂促进NMDA受体功能，且依赖于PKA和细胞内钙离子。

4 作用于DRD3的抗精神病药

4.1 布南色林 布南色林对D2受体、DRD3和5-HT2A有高亲和力，表现出对阳性、阴性及认知功能症状的效果。在临床抗精神病剂量下，布南色林比利培酮、奥氮平和阿立哌唑有更高DRD3占据率。认知功能评价[19]显示精神分裂症患者接受布南色林治疗后言语流畅性及执行功能显著改善，且日常生活的改善显著优于利培酮。研究发现DRD3激动剂损伤执行功能，布南色林逆转激动剂及NMDA受体拮抗剂氯胺酮引起的执行功能损伤。

微量透析数据提示DRD3拮抗剂增强前额叶DA和Ach神经递质。且布南色林可能通过DRD3拮抗作用改善认知功能。布南色林增加mPFC和dSTR的Ach、DA、NE释放；DRD3拮抗剂增加皮质Ach释放，以及皮质和纹状体DA释放。布南色林对皮质Ach/DA/NE和纹状体DA的作用部分由选择性D3激动剂阻断。以上结果提示DRD3阻断部分解释布南色林影响的认知功能缺陷逆转。

4.2 卡利拉嗪 卡利拉嗪是D2/D3受体部分激动剂，5-HT1A受体部分激动剂及5-HT2A拮抗剂，对D2、D3及5-HT2B、5-HT1A受体亲和力高，对于5-HT2A、组胺H1受体亲和力中等，对5-HT2C及肾上腺素α受体亲和力低。由于卡利拉嗪对DRD3高度选择性，所以高DA水平时可作为拮抗剂，低DA水平时刺激DA受体。Zimnisky等[20]研究表明，卡利拉嗪作为选择性DRD3部分激动剂，能够显著改善 NMDA 受体拮抗剂诱发的精神分裂症患者相关认知功能损害，如空间工作记忆损害及社会认知功能记忆损害。

4.3 氨磺必利 氨磺必利主要阻断D2/D3受体，具有“双重作用机制”，低剂量氨磺必利阻断中脑皮质突触前膜的自身D2/D3受体，增加多巴胺的合成与释放。研究[21]表明氨磺必利能明显改善精神分裂症注意力、记忆能力和执行功能，且全剂量维持治疗远期效果较好，复发率更低。但研究结果尚不一致，有研究提示氨磺必利主要是通过5-HT7受体改善认知症状。

4.4 阿立哌唑 阿立哌唑是D2/D3受体和5-HT1A部分激动剂。大鼠试验显示，阿立哌唑和卡利拉嗪均引起新物体识别试验中延迟诱导损伤的逆转。但阿立哌唑不能修饰社会行为缺陷，该行为缺陷相当于精神分裂症的阴性症状，推测可能是因为卡利拉嗪DRD3亲和力更高。但也有研究表明阿立哌唑在体内未见明显的DRD3占有率，因此阿立哌唑对多巴胺DRD3的占有率情况仍需进一步研究证实。

本文从行为学、机制和相关治疗药物方面阐述了DRD3在精神分裂认知功能损害方面的最新研究进展。目前研究支持DRD3参与精神分裂症认知功能损害，但由于缺乏特异性的多巴胺DRD3拮抗剂及激动剂，且DRD3在不同物种及体内体外分布存在差异性，其具体作用机制还有待进一步明确。现有的部分抗精神病药已将D3作为靶点之一，并有相关证据表明其对认知功能具有一定作用，这也为临床治疗提供一定理论基础和参考依据。