首次治疗抵抗精神分裂症患者的药物选择

李旋，刘登堂

精神分裂症是一种慢性脑部疾病，患病率约1%。抗精神病药包括第一代抗精神病药(FGAs)和第二代抗精神病药(SGAs),是精神分裂症的主要治疗方法，然而仍有部分患者疗效欠佳，表现为治疗抵抗或发展为难治性精神分裂症。首次治疗失败患者的后续药物治疗选择尤其重要，这类研究常用的研究方法为序贯的多任务随机试验设计(SMART)。本文主要介绍首次治疗抵抗精神分裂症患者的药物选择。

早期临床研究主要基于急性期患者，研究对象既包括首发和慢性精神分裂症患者(急性恶化期)。然而首发患者的序贯治疗研究相对于急性期患者来说具有较多优势，尤其研究对象为首次发作患者，研究结果可以排除既往治疗及病程等混杂因素的影响。

1 FGAs

最早临床试验主要探索使用某种FGAs治疗失败后换用其他FGAs治疗的有效性。

Kinon等[1]共纳入156例急性期患者，首先使用氟奋乃静(PPZ)20 mg/d治疗4周(有效率32%)，治疗无效患者被双盲随机分配至下述3种治疗方案：继续PPZ 20 mg/d治疗；换用氟哌啶醇(HPD)20 mg/d治疗；增加PPZ剂量80 mg/d治疗，治疗4周后治疗有效率仅为0.9%(4/47)，并且组间差异无统计学意义。

Shalev等[2]应用了更为严格的序贯治疗设计，研究药物包括HPD、左美丙嗪(LPZ)和PPZ，具体包括下述6种序贯治疗方案：HPD-PPZ-LPZ,HPD-LPZ-PPZ,LPZ-HPD-PPZ,LPZ-PPZ-HPD,PPZ-HPD-LPZ,PPZ-LPZ-HPD。第1阶段治疗无效患者进入第2阶段，同样第2阶段治疗无效患者进入第3阶段，每阶段的治疗时间均为4周。结果显示总有效率为95%，而第1阶段、第2阶段及第3阶段治疗有效率分别为67%、55%和67%。该研究采用了较严格的序贯治疗设计，但样本量较少，无法进行组间比较。

2 SGAs

SGAs与传统抗精神病药相比，锥体外系不良反应较轻，对阴性症状和认知功能有一定优势，有可能提高患者的生活质量，但代谢风险高于FGAs。

Hatta等[3]共纳入131例急性期患者，首先分别使用利培酮(73例)或奥氮平(58例)治疗2周。根据临床疗效总评量表(CGI)，早期应答患者继续使用原有药物治疗，而未应答组患者随机双盲进入原有药物继续治疗组或换用另一种药物治疗组，治疗时间为2周。主要结局指标为阳性与阴性症状量表(PANSS)减分率≥50%和达到痊愈标准。结果显示：①维持利培酮治疗组(RIS-RIS组)的痊愈率为9%(1/11)，利培酮换用奥氮平治疗组(RIS-OLZ)的痊愈率为0%(0/9)；②维持奥氮平治疗组(OLZ-OLZ组)的痊愈率为38%(3/8)，奥氮平换用利培酮治疗组(OLZ-RIS组)的痊愈率为17%(1/6)。但该研究的病例数较少，统计效能不足，无法表明继续原有药物治疗或换用另一种药物是否存在疗效差异。

Hatta等[4]进一步进行了类似研究，156例精神分裂症患者首先接受利培酮或奥氮平治疗2周，其中早期应答患者继续原有药物治疗，而早期未应答患者随机接受接受另一种药物单一治疗或利培酮与奥氮平的联合治疗，治疗时间为10周。主要的结局指标是PANSS减分率≥40%和全因脱落率。研究发现：①利培酮早期治疗无效患者换用奥氮平治疗的有效率为8%(1/13)，联合治疗的有效率为29%(4/14)，但两者差异无统计学意义；利培酮联合奥氮平治疗组(RIS+OLZ组)因任何原因治疗中断时间与早期应答患者接受利培酮治疗组(RIS-ERs组)相比显著缩短，而RIS-OLZ组与利培酮组(RIS-ERs组)差异无统计学意义。②奥氮平早期治疗无效患者换用利培酮治疗的有效率为25%(3/12)，联合治疗的有效率为50%(5/10)，但两者差异也无统计学意义。OLZ-RIS组的因任何原因治疗中断时间与维持奥氮平组(OLZ-ERs组)相比显著缩短，而OLZ+RIS组与OLZ-ERs组差异无统计学意义。结果支持利培酮早期治疗无效患者换用奥氮平仍有一定疗效，而奥氮平早期治疗无效患者换用利培酮治疗的疗效欠佳。

Kinon等[5]与Hatta等[3]第一项研究类似，但样本量要大许多。研究纳入628例患者，使用利培酮(2～6 mg/d)单药治疗2周后，根据PANSS减分率分为早期治疗有效组(ERs)和早期治疗无效组(ENRs)。ERs继续利培酮治疗，而ENRs则随机分配至继续利培酮(2～6 mg/d)治疗或者换用奥氮平(10～20 mg/d)治疗10周。主要结局为随后10周内ERs和ENRs之间PANSS总分的变化。结果显示：早期治疗无效继续利培酮组在研究结束时PANSS总分平均减少12.09分，换用奥氮平组PANSS总分平均减少15.78分。两者数值相差不大，但差异具有统计学意义(P=0.020)。该研究结果也支持利培酮治疗无效患者可换用奥氮平治疗。 Suzuki等[6]将78例精神分裂症患者随机分配至奥氮平组、喹硫平组或利培酮组，治疗4周后，有效患者继续原药物治疗，无效患者直接换用另外两种药物中的1种药物治疗，而部分有效患者在继续原药物治疗4周后再根据疗效而采取不同的后续治疗方案(继续原药物治疗或者换用另1种药物治疗)。第2阶段采用相同的治疗策略。结果显示第1阶段治疗后50%患者有效(39/78)，无效或部分有效患者经第2种抗精神病药治疗后38%(14/37)患者有效，而第3种抗精神病药的治疗有效率仅为11%(2/19)。结果支持治疗抵抗患者的第2次药物治疗是有意义的，值得探索。如果患者在第1阶段利培酮或奥氮平治疗，结果并不支持第2阶段使用奥氮平或利培酮优于喹硫平，如果患者在第1阶段接受喹硫平治疗，第2次治疗换用奥氮平或利培酮则是可行的。

Takahashi等进行了两项研究，第1项研究中58例首发精神分裂症患者首先接受利培酮(2～6 mg/d)治疗12周，疗效欠佳患者随后接受奥氮平(5～20 mg/d)治疗12周，结果换药后奥氮平的治疗有效率为29.3%[有效定义为：简明精神病评定量表(BPRS)减分率≥20%且CGI≤3分][7]。第2项研究中51例首发精神分裂症患者首先接受奥氮平(5～20 mg/d)治疗12周，疗效欠佳患者随后接受利培酮(2～6 mg/d)治疗12周，结果换药后利培酮的治疗有效率为35.3%[8]。

美国的抗精神病药干预效果的临床试验(Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness,CATIE)是迄今为止最有影响的序贯治疗研究[9]，纳入1 460例慢性精神分裂症患者(明确排除首发患者)，研究包括3个阶段。第1阶段为随机双盲临床试验，患者接受奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮或奋乃静治疗，其中奋乃静治疗无效患者在进入下一阶段前先接受奥氮平，喹硫平或利培酮治疗。第2阶段有两种治疗方案，如果患者因疗效欠佳，则随机进入氯氮平或另一个SGAs的随机双盲对照试验；如果患者因为不良反应，则随机双盲接受齐拉西酮或另一个SGAs治疗。第3阶段则由临床医生帮助患者选择单一或联合治疗方案。结果第2阶段的方案一(99例患者)显示氯氮平对首次治疗抵抗患者的维持治疗时间(中位数10.5个月)明显长于奥氮平(2.7个月)、喹硫平(3.3个月)或利培酮(2.8个月)，而方案二结果显示奥氮平(6.3个月)、利培酮(7个月)的维持治疗时间显著长于喹硫平(4个月)和齐拉西酮(2.8个月)。Scott等[10]根据CATIE第2阶段数据重新分析了患者使用第1种SGA治疗无效后，换用其他SGA的效果。结果显示改用奥氮平或利培酮的患者比改用喹硫平或齐拉西酮的患者效果更好。美国哈佛南岸指南[11]提出如果首次治疗没有使用过利培酮或奥氮平，那么第2次治疗可以选择利培酮、奥氮平或者FGA治疗，如果首次治疗使用过其中1种药物，则选用除氯氮平之外的任意一种SGAs。

3 早期使用氯氮平

氯氮平是难治性精神分裂症患者的首选用药，它在控制症状、改善社会功能、减少自杀风险等方面都有一定优势。近些年，也有学者提出将氯氮平提前到二线使用。

Essock等[12]重新分析CATIE第一阶段结果，探讨继续使用基线接受的药物还是换用不同的抗精神病药更有利。研究显示找到一种比目前的药物更合适的药物需要综合考虑现有药物的种类和换用药物的种类，但在CATIE阶段一中，换药的成功率很低，在治疗有部分反应的精神分裂症患者中改用其他抗精神病药，只有氯氮平显示出一定优势。除非临床情况需要改变药物，否则医生在更换药物前应采取措施优化当前的药物治疗方案(例如，改变剂量、行为或心理干预、辅助药物)。在承担换药相关的风险之前，与患者妥善沟通，最大限度地提高当前药物的有效性(比如说服用一段较长的时间)，以期下一种药物能更令人满意。

Agid等[13]进行了一项回顾性研究，入组患者首先接受奥氮平或利培酮治疗，如果患者治疗无效则换用另1种药物，即首次利培酮治疗无效患者换用奥氮平，而奥氮平治疗无效患者换用利培酮。每个阶段治疗时间最长为4周。如果患者经过上述两种药物治疗均无效则换用氯氮平治疗。有效定义为CGI-I评分≤2分或BPRS思维障碍亚量表得分≤6分。结果显示第1次治疗的有效率高达75%，第2种药物治疗的有效率仅为16.7%，其中换用利培酮治疗的有效率为4%(1/25)，换用奥氮平治疗的有效率为25.7%(9/35)，而第3阶段氯氮平治疗的有效率为75%(21/28)，并且氯氮平的疗效优于继续使用原药物治疗组(0%，0/22)。第2阶段的低有效率和换用氯氮平后的高有效率提示首发患者中早期使用氯氮平可能具有重要价值，可以减少不必要的治疗时间。

最近欧洲进行了一项大型多中心研究(OPTiMiSE)[14]，共有15个国家、24个研究中心参与，入组了481例首发精神病患者。研究设计包括3个阶段：第1阶段：接受氨磺必利(200～800 mg/d)治疗4周，治疗有效患者进入随访，无效患者进入第2阶段;第2阶段：随机双盲接受氨磺必利(200～800 mg/d)继续治疗或者换用奥氮平(5～20 mg/d)治疗，治疗时间为6周，如果患者治疗无效则进入第3阶段；第3阶段：氯氮平(100～900 mg/d)治疗12周。结果显示第1阶段氨磺必利的治疗有效率为56%(250/446)，第2阶段奥氮平的治疗有效率为44%(17/39)，氨磺必利继续治疗的有效率为45%(15/33)，第3阶段氯氮平治疗的有效率为28%(5/18)。研究显示第2阶段换用奥氮平并不能提高疗效(与延长氨磺必利治疗时间的疗效相当)，故建议首发精神分裂症患者在首次治疗失败后即换用氯氮平治疗。

4 总结

2017年精神病治疗应答及抵抗(TRRIP)工作组针对难治性精神分裂症进行了充分讨论，并达成了部分共识，如难治性精神分裂症的定义、临床评估等[15]。难治性精神分裂症患者通常是至少接受过两种抗精神病药治疗，而首次治疗失败患者如何选择后续治疗更具有临床意义，可以避免患者发展为难治性患者，从而提高患者的功能预后。

目前针对首次治疗抵抗患者的临床研究较少，而且临床研究设计也存在较多问题，OPTiMiSE是近期国际影响力较大的多中心研究，虽然建议首次治疗抵抗患者即开始使用氯氮平治疗，提早使用氯氮平可以提高患者的疗效及功能预后，但缺乏活性药物对照研究，将来基于首发精神分裂症SMART研究是个重要的临床研究方向。