血糖对冠状动脉病变的影响和相关保护因素

管春雨，来 晏，林 浩，刘学波

（同济大学附属同济医院心血管内科，上海 200065）

提要：糖尿病是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的独立危险因子，而空腹血糖受损和糖耐量受损作为糖尿病前的糖代谢状态对冠状动脉的病变也是危险因素。另外，急性心肌梗死会导致机体处于应激状态，对包括冠状动脉在内的全身血管有着不同程度的影响。糖尿病可激活血管炎症、纤维化、重构、斑块形成、血栓形成等慢性变化，应激性高血糖则是更强更快速地损伤血管，如更强的免疫激活、细胞膜电位和受体变化、血流动力学改变。而胰岛素对以上两种情况下高血糖导致的损伤均有保护作用。

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者中糖尿病、糖耐量异常、空腹血糖受损、应激性高血糖（stress hyperglycemia，SHG）的糖代谢状态普遍存在，并且两者相互影响。我国成年糖尿病患病率11.6%，18岁及以上约有1.139 亿名糖尿病患者及4.934 亿糖尿病前期人群［1］。随着糖尿病病程的增长，对机体的损伤也越来越大，糖尿病、糖尿病前期状态、SHG 对冠状动脉影响的相关研究也越来越多。证据表明糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量异常、SHG 影响冠状动脉病变的多个方面，而胰岛素通过多种机制达到病理生理上的保护作用。

1 糖代谢状态对冠状动脉斑块性质的影响

研究发现血管病变的重要因素是斑块的成分，钙化斑块一般会引起管腔的轻度狭窄，管腔的明显狭窄则由非钙化斑块形成。其中可能的原因是斑块演变的最后阶段是完全钙化，此时斑块体积缩小，大部分移至管腔外，不会引起管腔的显著性狭窄。也有相关研究显示：非钙化斑块及混合斑块才是引起管腔显著狭窄的主要原因［2］。一项纳入了171例冠状动脉粥样硬化患者的研究，包括82例无糖代谢异常，30例血糖调节受损，59例伴有2 型糖尿病的患者［3］。结果显示，无血糖异常组的钙化斑块发生率最高（P＜0.05）；伴2 型糖尿病组非钙化斑块、混合斑块发生率最高（P＜0.05）。同时血糖调节受损和2 型糖尿病组的钙化斑块，非钙化斑块、混合斑块发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。表明在出现糖调节受损时，冠状动脉已发生变化，其发生冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的风险与糖尿病相近。

2 高血糖增加急诊经皮冠状动脉介入治疗中不良事件的风险

高血糖患者术中心律失常、心功能不全发病率明显高于血糖水平正常者，较易发生电风暴和恶性心律失常，是由于高血糖不利于心脏缺血早期再灌注的Ca2+恢复，细胞内大量Ca2+聚集，使心肌细胞兴奋性升高。另外高血糖使局部炎性细胞聚集，诱导单核细胞中基质金属酶2 表达和分泌增加，加强T 淋巴细胞激活，自由基生成增多，损伤心肌细胞膜，心肌细胞稳定性下降易导致心律失常发生。同时，儿茶酚胺类大量释放，致细胞膜离子通道的改变，钾离子外流，钠钙离子内流也是恶性心律失常、电风暴产生的原因［4］。Tran等［5］收集4 140例患者资料，其中血糖＜7.77 mmol/L患者1 949例，血糖≥7.77mmol/L 患者2 191例。高血糖增加室性心动过速的发病率（OR=1.58，95%CI：1.23～1.78），并且显著和住院前48 h 的心律失常相关（OR=1.39，95%CI：1.11～1.73）。原因是高血糖可导致QT 间期延长［6］，从而诱发有潜在冠状动脉疾病的人发作室性心律失常［7］。高血糖和更大的梗死面积、较差的左心室功能相关［8-9］，并导致血清某些可发展继发性心律失常的炎症标记物的浓度升高［9-10］。

3 血糖对经皮冠状动脉介入治疗患者预后的影响

一项纳入140例心肌梗死患者的研究［11］，对比了正常血糖组（2.8 mmol/L≤空腹血糖＜6.1 mmol/L）和高血糖组（空腹血糖≥6.1 mmol/L）急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入（percutaneous coronay intervention，PCI）治疗的预后。高血糖组与正常血糖组患者PCI 治疗后左心室射血分数值分别为50.34%±3.45%和55.24%±2.10%，都明显高于PCI 治疗前的42.14%±2.67%和42.59%±3.13%，差异有统计学意义（P＜0.05），同时组间PCI 治疗后比较差异也有统计学意义（P＜0.05）。说明高血糖能影响患者的心功能的恢复，机制是高血糖患者本身处于高凝和炎症状态，同时伴一氧化氮活性降低、内皮素合成增多致冠状动脉内皮功能异常，造成冠状动脉微循环的堵塞。研究中，PCI 治疗后高血糖组患者的心肌梗死溶栓试验血流分级明显差于正常血糖组。同时对比了随访6 个月的不良事件，高血糖组患者的不稳定型心绞痛、心力衰竭、靶血管血运重建、猝死等主要不良心血管事件明显高于正常组。原因是高血糖产生渗透性利尿、代偿性的左心室舒张末期压增高，增加心脏负荷。血糖升高使心脏对缺血缺氧的敏感性增加，使严重心律失常、心力衰竭、猝死的风险增加。

对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）是PCI治疗过程中常见并发症，是急性肾损伤第三大常见因素。一项CIN 的研究结果显示，CIN 患者入院时PCI 治疗前血糖（11.37±4.88）mmol/L，明显高于未发生CIN 患者的（8.40±4.01）mmol/L，差异有统计学意义（P＜0.01），并使用受试者工作特征（receiver operating of characteristic，ROC）曲线分析入院时术前血糖预测CIN 的最佳切点，结果显示血糖临界值为8.01 mmol/L 时，其预测CIN 的灵敏度为76.5%，特异性为61.1%，曲线下面积为0.712（P＜0.001），表明PCI 治疗前高血糖为急性冠状动脉综合征（ACS）患者急诊PCI治疗后发生CIN 的独立危险因素［12］。

糖尿病是PCI 治疗后的危险因素［13］，不管是否合并糖尿病，PCI 治疗前高血糖均是术后急性肾损伤和其他不良事件发生的独立危险因素［14］。Marenzi 等［15］证明，AMI 患者中急性血糖浓度与糖化血红蛋白（HbA1c）比值与院内病死率密切相关。对于具有长期血糖浓度升高的糖尿病患者，使用急慢血糖比值更有价值，因为它可以识别真正的应激性高血糖，比值升高与较大的梗死面积和较高的病死率相关。

4 血糖控制水平对糖尿病患者冠状动脉微循环阻力指数的影响

微循环异常是导致冠心病、AMI 的影响因素之一，也是导致PCI 治疗后预后不良的因素。一项纳入了224例冠心病患者的研究包括非糖尿病组44例，糖尿病组180例，其中糖尿病组根据糖化血红蛋白浓度再分为亚组，使用微循环阻力（inder of microcirculation resistance，IMR）评估冠状动脉微循环功能。结果显示，糖尿病患者IMR 值高于非糖尿病患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；在糖尿病组患者中糖化血红蛋白越高，IMR 值也越高，差异有统计学意义（P＜0.05）；而糖尿病患者4.0%≤糖化血红蛋白≤6.0%人群中，糖化血红蛋白浓度与非糖尿病患者相同，其IMR 值差异无统计学意义（P＞0.05）。原因是当患者糖化血红蛋白浓度升高时，加重血糖对内皮细胞的毒性，使血管弹性下降，抗血小板聚集功能减弱，导致血栓形成［16］。另外，糖化血红蛋白浓度的增加可导致黏附因子的表达上调，促进了单核细胞移入管壁吞噬氧化低密度脂蛋白胆固醇，形成泡沫细胞和粥样斑块，导致冠状动脉硬化和循环受阻。

5 应激性高血糖致急性心肌梗死预后不佳

Katsuhiko 等［17］将SHG定义为入院时血糖≥11.1 mmol/L，共招募34例ST 段抬高型心肌梗死患者，分为对照组11例和SHG 22例。用13N 正电子发射断层扫描检查心肌梗死相关区域心肌血流量和心肌血流储备，分别在PCI 治疗后1 个月、6 个月做了室壁异常运动评分、舒张末期容量指数评分。虽然静息下心肌血流量两组相似，但是心肌血流量储备SHG组明显低于对照组，差异有统计学意义（P=0.001）。在1 个月、6 个月SHG组的室壁异常运动评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P=0.011）、（P=0.015）。6 个月舒张末期容量指数SHG 也高于对照组，差异有统计学意义（P=0.071）。尽管ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 治疗成功，SHG 仍损害心肌微循环，导致心脏恢复较差，并加重心肌重构。

Capes 等［18］的研究显示，SHG 伴心肌梗死的患者院内病死率增加，无论伴或不伴糖尿病。在健康人［19］或伴2 型糖尿病的患者中［20］，SHG 会减少一氧化氮的利用率、增加血管的收缩性和血小板的激活。通过增加心肌细胞内钙离子容量，减少一氧化氮利用的同时，也会延长心室僵硬和延长复极时间。QTc 时间延长是心源性猝死的危险因素，而SHG 可明显延长健康人的QTc［21］。高血糖可以通过增加钙容量而延长QTc：通过抑制一氧化氮的形成抑制Na+/K+-ATP 泵的激活、抑制Ca2+-ATP 泵、激活Na+/H+逆向转运体。血浆中儿茶酚胺浓度增高和血浆游离脂肪酸浓度有关，而后者会直接延长QTc［22］。AMI 的患者会同时发生应激性血糖浓度升高和血浆游离脂肪酸浓度升高，并导致QTc 延长和QTc 离散度增加，且后者会增加心律失常和心源性猝死的风险。研究显示，在第一次心肌梗死并行冠状动脉旁路移植手术的患者中，严格的胰岛素控制血糖，会减少心肌重构、心肌梗死面积、梗死周围区域的细胞凋亡，其机制就是减少氧化应激、炎症［23］。

6 胰岛素的保护作用

Marfella 等［24］发现严格的血糖控制可以通过减少氧化应激和炎症，减少梗死周围区域的细胞凋亡和AMI 患者的心肌重构。该试验选择了88例初次AMI 并接受冠状动脉旁路移植术的患者为研究对象，其中38例正常血糖的患者作为对照组。术前3 d，高血糖患者（≥7.7 mmol/L）随机接受强化血糖（intensive glycemic control，IGG，n=25）或常规治疗（conventional glycemic control，GCC，n=25）。入院时及治疗后行心脏超声检查，手术中从梗死周围区域取活检标本。结果显示同血糖正常组患者比较，高血糖组患者在梗死周围区域标本上，有较多的硝基络氨酸、诱导型一氧化氮合成酶和超氧阴离子产生，同时有较多的巨噬细胞、淋巴细胞和人类白细胞DR 抗原，较高的转录因子κB、肿瘤坏死因子-α和半胱天冬酶-3 浓度（P＜0.01）；同IGC 患者相比较，CGC 患者梗死区域的标本上有较多的氧化应激标记物、较重的炎症和细胞凋亡（P＜0.01）。

一项旨在回答是否静脉输注糖尿病-胰岛素-钾（glucose-insulin-potassium，GIK）能够改善AMI 患者临床结果的大型、前瞻性随机试验［25］显示，虽然GIK 治疗与AMI 后最初3 d 的病死率及充血性心力衰竭增加相关，但是其原因是GIK 输注诱导的高血糖血症、正性体液平衡和高钾血症，然而3～30 d 之间以病死率和充血性心力衰竭的复合终点却有显著的下降，暗示胰岛素的良性效应。

Goyal 等［26］的研究显示，入院时和入院后高血糖（≥7.77 mmol/L）预示AMI 患者30 d 的病死率增加，而低血糖症（≤3.85 mmol/L）却没有预测价值。Kosiborod 等［27］的回顾性研究表明，自发性低血糖症是AMI 患者较高病死率的一种预测因子，而胰岛素治疗后的医源性低血糖与病死率并无相关。

高血糖影响心血管疾病发展的各个阶段，其中包括冠状动脉斑块性质及狭窄程度、AMI 术中不良事件和预后、糖尿病患者冠状动脉微循环阻力。不仅在糖尿病患者中及早发现冠状动脉病变，或具有冠心病高危因素，而且在已患冠心病的患者中发现血糖代谢异常也非常重要。虽然糖尿病高血糖对心血管和应激性高血糖对心血管的损伤机制不同，前者倾向冠状动脉纤维化、慢性炎症、重构，后者倾向膜稳定性、氧化应激、信号和受体的结合，但是严格的血糖控制与AMI 患者心肌梗死更好的预后相关，并且由此引起的低血糖与较差的预后无明显相关。