系统性红斑狼疮患者动脉粥样硬化的研究进展

古钎林，黄振华，陈伟栋，韦秋霞，詹 红

（中山大学附属第一医院急诊科，广州 510080）

提要：随着医疗技术的提升，系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者生存期延长，患者的死亡模式表现为双峰模式，其中第二个高峰主要是动脉粥样硬化引起的。目前动脉粥样硬化导致的心血管事件已经成为SLE 患者生活质量下降及死亡的主要原因，同时也得到了广泛关注。但对于SLE 患者动脉粥样硬化的机制、生物标志物及其治疗策略仍认识不足。本文旨在综述SLE 患者动脉粥样硬化的研究进展，加深对SLE 与动脉粥样硬化内在关系的理解，改善SLE 患者动脉粥样硬化的预后。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种病因及发病机制暂不明确的自身免疫性疾病，具有较高的致残率和致死率。半个世纪以前，SLE 患者5年内的病死率高达50%，主要与SLE 活动及继发感染有关［1］。随着诊治水平的提高，SLE 患者生存率不断提高，SLE 的死亡模式逐渐表现为双峰模式，第一个死亡高峰主要是因为SLE的活动及感染，第二个主要由于动脉粥样硬化引起的心血管疾病。如今心血管事件已经成为SLE患者死亡的主要原因。

1 系统性红斑狼疮患者动脉粥样硬化风险增加

SLE是心血管事件发生的独立危险因素，在20世纪末期，与非SLE患者相比，SLE患者发生心血管疾病的风险增加9～50 倍［2］。Magder 等［3］发现，SLE 患者急性心血管事件风险是Framingham风险评分预期的2.7倍。SLE患者发生心肌梗死年龄亦大大提前，与普通人群的65～74岁相比，SLE患者心肌梗死的平均年龄为49岁［4］。且SLE患者在经皮冠状动脉介入（PCI）治疗后效果较差，更容易再发心肌梗死［5］。尸解发现不管死因如何，52%的SLE患者有显著的全身动脉粥样硬化［6］。

在SLE 患者中，脑血管动脉粥样硬化相关风险是普通人群的2.2 倍［7］。外周血管闭塞症（PAOD）风险是普通人群的9 倍［8］。Erdozain 等［9］发现，年龄是传统危险因素中外周血管闭塞症风险增加的唯一独立变量。但Hasson 等［10］的研究发现，外周血管闭塞症风险也与SLE 相关，且起到更为重要的作用。

2 系统性红斑狼疮动脉粥样硬化机制

2.1 炎症因子的作用

在SLE 患者中，炎症因子浓度明显较高，其中干扰素（IFN）-γ上调了几种致动脉粥样硬化过程的细胞因子，如血小板活化因子、类花生酸、肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-1 等。另外，Toll 样受体7 和9 的激活使干扰素-α表达水平上调［11］。在干扰素-α小鼠模型中，细胞凋亡增加，功能失调的内皮祖细胞（EPCs）增加，而内皮细胞及平滑肌细胞的数量减少［12］。在干扰素小鼠实验中发现，内皮祖细胞的减少和功能障碍与过量的I 型干扰素水平之间存在相关性［13］。同时研究表明，在普通人群中，内皮祖细胞浓度及功能活性与心血管风险呈负相关［14］。此外，干扰素通过抑制平滑肌细胞及内皮细胞的生长，造成斑块不稳定。同时，肿瘤坏死因子-α通过抑制脂蛋白及脂肪酶合成，从而抑制三酰甘油和极低密度脂蛋白的代谢，SLE 患者的胆固醇27-羟化酶浓度下降，细胞内胆固醇外流保护机制受损［15］。

2.2 自身抗体的作用

SLE 是多自身抗体产生的免疫性疾病，其中抗磷脂抗体（APL）可通过多种机制增加血栓形成的风险，诱导黏附分子如血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和E-选择蛋白的表达，从而促进动脉粥样硬化的过程［16］。抗调节蛋白抗体可能与心血管病相关，如抗载脂蛋白A-I 和 抗高密度脂蛋白浓度在SLE 患者中显著升高，且升高程度与疾病复发相关。白细胞介素-18 与抗Ro-52 抗体浓度相关，在SLE 心血管病的进展中可能起作用［17］。另外，也有研究提示，免疫复合物形成和补体激活与SLE 动脉粥样硬化的进展相关，但具体机制暂不明了。

2.3 氧化型低密度脂蛋白胆固醇的作用

低密度脂蛋白（LDL）具有促进形成泡沫细胞及斑块的作用［18］。氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）可与β2-糖蛋白-I 形成复合物，在伴有或不伴抗磷脂综合征（APS）的SLE 患者中其浓度均显著升高［19］。患有心血管疾病的SLE 患者常表现为循环氧化型低密度脂蛋白浓度和抗氧化型低密度脂蛋白抗体浓度升高。抗氧化型低密度脂蛋白抗体浓度的升高与动脉粥样硬化进展有关［20］。抗氧化型低密度脂蛋白抗体具有不同亚型，目前发现只有IgG 抗体促进动脉粥样硬化，而IgM 抗体似乎具有抵抗动脉粥样硬化的功能［21］。

2.4 嗜中性粒细胞胞外陷阱、低密度粒细胞的作用

随着研究的深入，嗜中性粒细胞胞外诱捕（neutrophil extracellular traposis，NETosis）被认为是SLE 与动脉粥样硬化的关键病理生理因素。嗜中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）含有多种促炎症因子，如嗜中性粒细胞弹性蛋白酶，白细胞介素-17，人抗菌肽，髓过氧化物酶，组蛋白和金属基质蛋白酶（MMP）-9 等［22］。这些细胞因子具有诱导内皮细胞死亡和血管功能障碍的作用，促进动脉粥样硬化。NETs 具有诱捕血小板及纤维蛋白的作用，从而促进了血栓的形成［23］。随着对NETosis 研究的深入，越来越多的证据支持NETosis 在动脉粥样硬化进展中的作用。另外，在动物实验中，抑制NETs 的形成具有阻止小鼠的动脉粥样硬化进程和减轻Ⅰ型干扰素应答反应的作用［24］。

低密度粒细胞（LDGs）是SLE 患者中常见的嗜中性粒细胞亚型，特别容易诱发NETosis。NETs 损害内皮细胞，同时增加细胞促炎症因子的合成并破坏内皮祖细胞分化成熟为内皮细胞的过程［25］。另外，低密度粒细胞内线粒体活性氧（ROS）浓度明显增加，由活性氧介导的线粒体DNA氧化使得mtDNA 迁移至细胞表面，从而引发强烈的促炎症和干扰素反应［25］，从而促进NETosis 诱导动脉粥样硬化。

研究发现，炎症和免疫紊乱在动脉粥样硬化的病理生理过程中起关键作用［26］。这说明SLE 疾病的本质是动脉粥样硬化的关键因素。

3 系统性红斑狼疮患者动脉粥样硬化新兴的分子生物标志物

近年来，越来越多与SLE 患者心血管事件和病死率相关的生物学标志物被发现。在此将重点讨论新发现的3 种动脉粥样硬化生物标志物：穿透素-3（pentraxin-3，PTX3），促炎症高密度脂蛋白（proinflammatory high density lipoprotein，piHDL）和内皮细胞特异性分子1（endothelial cell specific molecule-1，ESM-1；Endocan）。

PTX3 浓度在SLE 患者中明显升高并且与疾病活性相关［27］。此外，PTX3 浓度与内皮功能障碍的其他指标如可溶性血管细胞黏附分子1 和血管性血友病因子（vWF）相关［28］。这些表明，PTX3 可能是SLE 动脉粥样硬化的新型生物标志物。

当高密度脂蛋白转换为piHDL 形式时，会失去抗氧化性而不再具有抗动脉硬化作用，这种情况通常在出现在慢性炎症状态，如SLE。45%的SLE 患者体内可检测到piHDL，非SLE 患者为4%，且患有动脉粥样硬化的患者均能检测出piHDL［29］。

Endocan 是血管生成和内皮细胞活化的指标［30］，参与白细胞在内皮细胞的募集、黏附和迁移过程［31］。SLE 患者血清endocan 浓度高于对照；此外，endocan 浓度与颈动脉内膜中层厚度（cIMT）呈正相关［32］。

生物标志物的组合可能比单独的生物标志物更能准确地预测SLE 动脉粥样硬化。在研究人群中，没有任何一个单独的生物标志物能取得阳性预测值和阴性预测值的良好平衡。相反，组合指标对SLE 患者动脉粥样斑块的预测价值优于单独参数。然而目前，将几种生物标志物的组合在日常临床实践中的使用价值有限，这可能与成本效益较低有关，需要在其他SLE 群组中去验证。

4 治疗策略

4.1 皮质醇激素

皮质醇激素在动脉粥样硬化治疗中具有双重理论作用，具有抗炎症和增加心血管危险因素的矛盾作用［33］，因此皮质醇激素的应用具有争议性。但目前已知的是，治疗持续时间和累积剂量与动脉粥样硬化均呈正相关［34］。

在SLE 患者中使用皮质醇激素，往往混杂因素较多。当混杂因素校正之后，Manzi 等［35］证实，泼尼松较长的持续治疗时间是颈动脉斑块的独立危险因素。同时，也有人提出皮质类固醇的作用可能是剂量依赖性，因为一项小儿SLE 研究显示，最高和最低累积剂量皮质醇激素可导致颈动脉内膜中层厚度增高，而中度累积剂量与颈动脉内膜中层厚度降低相关［36］。

4.2 单克隆抗体

研究发现对载脂蛋白（apo）E-/-和低密度脂蛋白（LDL）r-/-小鼠施用CD20 特异性单克隆抗体具有显著降低动脉粥样硬化的作用［37］。在接受了抗B 细胞激活因子受体（BAFFR）抗体或缺乏B 细胞激活因子受体的小鼠中，动脉粥样硬化发生率明显下降［38］。推测这与动脉粥样硬化B2细胞亚型的消耗和B1 细胞亚型的保留有关。目前认为B1 细胞亚型对动物有保护作用，因为它产生抗氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）和抗细胞凋亡的IgM 抗体。同时研究显示抑制抗B 细胞激活因子后具有保护患有抗磷脂综合征的SLE 小鼠的作用，提示它可能对预防SLE 患者血栓形成有潜在益处。

4.3 他汀类药物

他汀类药物的理论益处在于降脂及减少炎症细胞因子和趋化因子如白细胞介素-6，白细胞介素-8，肿瘤坏死因子-α和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等。但是，一项2 年双盲研究显示，他汀类药物并不具有改善SLE 患者动脉粥样硬化的作用，在这项研究中，200例无心血管疾病病史的SLE 患者随机接受阿托伐他汀或安慰剂，试验开始及2 年后分别对冠状动脉钙化、颈动脉内膜中层厚度及斑块进行计算机断层扫描（CT）检查，结果显示差异不具有统计学意义（P＞0.05）［39］。另外，在儿科SLE 患者中也获得同样的阴性结果［40］。目前，他汀类药物在SLE 患者中是否具有改善动脉粥样硬化尚有争论，可能对伴有高脂血症的SLE 患者预防动脉粥样硬化具有有效作用［42］。

4.4 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

研究表明肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）与动脉粥样硬化有关［41］。在SLE 小鼠模型中，发现了由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统作用而出现的血管增强收缩反应的现象。而另一项研究发现，动脉粥样硬化斑块总面积与未使用血管紧张素转换酶抑制剂之间存在较强相关性［42］。但是目前血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是否具有改善动脉粥样硬化尚有争论，且肾素-血管紧张素-醛固酮系统在SLE 患者中的具体明确的作用及机制暂不明确。

4.5 阿司匹林

在SLE 患者中，阿司匹林并未改变几种与动脉粥样硬化有关的生物标志物的血清浓度（如高敏C 反应蛋白、可溶性血管细胞黏附分子-1、P-选择素）。阿司匹林降低了伴有抗磷脂抗体的SLE 患者的心血管风险和血栓事件的发生［43］。然而，也有研究显示，基础用量的阿司匹林与冠状动脉钙化的进展相关［44］。这个矛盾的结论可能是由于阿司匹林在非抗磷脂抗体阳性患者中的抗凝、抗血栓作用未能体现而导致的。

4.6 免疫抑制剂

羟氯喹（HCQ）对于SLE 患者的脂质和血糖控制具有益处，甚至可降低血栓事件的风险［45］。羟氯喹可减少SLE患者的颈动脉斑块和主动脉硬化。最近Fasano 等［46］发现羟氯喹对SLE 患者的心血管事件具有初级预防作用，且羟氯喹的保护效应具有时间依赖性，在治疗5 年后较为显著。另外，Fasano 等［46］还发现阿司匹林与羟氯喹的联合使用具有预防血栓的协同作用。

在小鼠模型中，霉酚酸酯（MMF）通过抑制CD4+T 细胞的活化和浸润到动脉粥样硬化病变中减缓动脉粥样硬化进程［47］。一项研究显示，与安慰剂组相比，在霉酚酸酯组中，活化T 细胞数量下降且调节T 细胞增多，另外，促炎症因子及金属基质蛋白酶基因表达下降［48］。然而Kiani 等［49］的研究发现，霉酚酸酯不具有保护动脉粥样硬化作用。

5 结论与展望

迄今为止，传统的心血管疾病治疗策略，如他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，尚未被证实能有效预防SLE 患者动脉粥样硬化的进展。另一方面，免疫调节剂，如羟氯喹、单克隆抗体已经在动脉粥样硬化预防中表现出有利的作用，表明与传统危险因素相比，SLE 的免疫紊乱本质在SLE 患者动脉粥样化中可能起到更重要的作用，未来的治疗策略应重点解决疾病的病理生理学本质。

总之，SLE 和动脉粥样硬化具有多因素性和复杂的关系，虽然已经有大量的文献进行了相当深入的研究，但从临床角度来看，目前研究还不足够，暂时还不能为预防及控制SLE 患者动脉粥样硬化提供有效方法。需要更多广泛的临床研究探讨SLE 患者动脉粥样硬化的本质，以便提供指导临床实践的有效证据，提升患者生存及生活质量。