TLR、Caspase、MMP在胎膜早破中的研究进展

张 红，白玉芳

（1.青海大学研究生院，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院产科，青海 西宁 810000）

胎膜早破（premature rupture of membrane，PROM）是指胎膜于临产前自然破裂。世界范围内，约5%～10%的妊娠并发症为PROM，其中足月妊娠约占80%[1]。在中国，据报告显示PROM发生率较高，占所有妊娠的19.53%。PROM可致母体宫腔感染,若并发绒毛膜羊膜炎时，可致新生儿吸入性肺炎、败血症及颅内感染等，导致新生儿高死亡率以及短期和长期严重发病率。自上世纪50年代起，PROM一直备受国内外学者关注，目前，PROM的发病机制主要涉及免疫、细胞凋亡、基质金属蛋白酶（MMPs）、细胞因子等，而且是多种机制相互作用的结果。但其病因及发病机制目前尚未明确，以期为临床防治提供一定的理论依据，本文将从免疫、细胞凋亡、基质金属蛋白酶（MMPs）等方面对其进行综述。

1 胎膜的生物化学结构

胎膜（FM）由羊膜和绒毛膜组成。羊膜由五层组成[2]，从最接近胎儿的内部到与孕妇子宫腔相邻的外部，分别为（1）羊膜上皮层，最靠近胎儿，并附着于基底膜；（2）基底膜，由IV型胶原组成；（3）致密层，由间充质细胞、巨噬细胞组成；（4）成纤维细胞层，最厚；（5）中间层，位于最外面，与绒毛膜接触，也称为海绵层，即海绵状带,主要由III型胶原蛋白组成，形成羊膜和绒毛膜之间的连接点,其连接处非常精细，且不清楚。羊膜间充质细胞在维持胎膜完整性方面起着核心作用，因为它们产生了细胞外基质的大部分胶原。

2 Toll样受体与胎膜早破

2.1 Toll样受体简介

Toll样受体（TLRs）是跨膜受体。研究发现，TLR家族在人类有TLR-1～TLR-11共11个成员，TLR-2通常与TLR-1或TLR-6形成异二聚体；TLR-3可诱导抗病毒免疫反应；TLR-4是主要的LPS识别受体；TLR-10同TLR-1和TLR-6位于同一基因座位，TLR-10基因变异可能会影响TLR-2相关的细胞免疫反应。TLR-1、TLR-2、TLR-4和TLR-6参与识别羊膜腔感染的大多数微生物，这些微生物参与激活羊膜的炎症反应。

2.2 TLR-2与胎膜早破

人类FM表达TLRs，羊膜是微生物的机械屏障[3]，与其他妊娠组织一样，绒毛膜羊膜可以通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）感知微生物并对其作出反应。TLR-2广泛分布于固有免疫细胞表面，宫内感染多为来自生殖道，TLR-2识别谱中多包含这些微生物。当机体出现炎症时，宿主对损伤或感染通过激活调节型免疫细胞产生免疫应答，巨噬细胞成为重要的先天性免疫细胞，炎症细胞因子被其通过TLRs激活，从而识别脂多糖、细菌DNA或RNA等，炎症细胞因子又反作用于TLRs，使其增高，最终导致胎膜早破。TLR-2、TLR-4的激活可诱导很强的免疫反应，已有不少研究表明，感染、炎症及自身免疫性疾病等都与其激活引发的免疫过度有密切联系。

3 Caspase与胎膜早破

3.1 Caspase简介

细胞凋亡蛋白酶（Caspase）是一类蛋白酶类分子。目前发现，约13种Caspase家族成员（Caspase1-12，14）在人类中被鉴定。Caspase-1、-4、-5和-12为炎性Caspase，Caspase-1、-4、-11被认为不直接参与凋亡信号的转导，主要参与白介素前体的活化。Caspase-8、-9、-10在凋亡发生时可自激活，称起始分子；Caspase-3、-6、-7，需依赖其他Caspase才能活化，称效应分子。

3.2 Caspase-3与胎膜早破

凋亡细胞出现在羊膜和绒毛膜，破裂部位最为丰富，称为宫颈旁薄弱区,宫颈旁薄弱区的形成过程，除了重构过程外，还与凋亡机制密切相关。PROM是一种最初被认为是由于细菌直接作用于胎膜的疾病。很明显，在大多数情况下，细菌的存在与PROM有关，但不一定像曾经认为的那样发挥因果作用。PROM是一种复杂的自身毒性疾病，其发病机制涉及细胞因子、MMPs和凋亡途径的激活及相互作用。Caspase级联激活与从子宫增生向肥大的转变相吻合，这种短暂的细胞凋亡激活可能是阻止肌层增殖活动和启动平滑肌分化的特征信号。早产患者胎膜细胞中凋亡蛋白较足月分娩多，自发性破裂部位为剖宫产(CS)(人工破裂)患者的3倍以上，证实了足月分娩与择期剖宫产的比较，最后的执行器促进凋亡活性Caspase-3在胎膜中的表达增加。在细胞的形态学变化及细胞凋亡过程的实现中Caspase-3扮演关键角色[4]。

4 MMP与胎膜早破

4.1 MMP简介

MMPs各亚型间具有底物特异性。 MMP-1是间质胶原酶，降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原；MMP-2是明胶酶A，降解Ⅳ型胶原；MMP-3又称基质降解酶-1 (stromelysin-1)，可广泛降解胶原和ECM成分；MMP-7主要分布于羊膜成纤维细胞中，降解Ⅳ型胶原；MMP-9又称明胶酶B，降解Ⅳ、Ⅴ型胶原。研究发现MMPs正常状态下其表达量较少，当受到炎性因子、生长因子等刺激时会增加MMPs表达。MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9被视为胚胎发育过程、损伤修复和细胞凋亡中正常组织进行重构的重要因子。

4.2 MMP-3与胎膜早破

MMP-3可活化其他基质金属蛋白酶，从绒毛蜕膜中的蜕膜或滋养细胞移动到羊膜，在羊膜中诱导MMP-9、MMP-2，活化的这些明胶酶可导致ECM的重塑和降解，最终导致FM破裂。国外研究发现，孕鼠宫颈组织强度减弱的同时该部位的MMP-3表达升高，表明MMP-3在宫颈成熟中发挥了作用。

5 结 语

综上，促进羊膜重构的途径包括:细胞外基质破坏、细胞凋亡、炎症和牵张引起的生理弱化，这在正常胎膜破裂和感染驱动的PROM相似的，但它们的病理生理学机制不同，PROM涉及免疫、细胞凋亡和MMPs等多种分子生物学机制，多种机制相互作用。虽然国内外学者对PROM发病机制的相关研究已取得较大进展，但PROM的发病率及对母婴的危害性有增无减，因此，有待于更深入的研究。