E-cad、ER在不同妊娠状态胚胎组织中差异性表达的研究进展

郗晓丽，郭桂兰

（1.青海大学研究生院，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院妇科，青海 西宁 810000）

稽留流产，指宫内胚胎或胎儿死亡后未及时排出者。其发生可能为多因素作用结果，有研究表明早期胚胎停育可能由滋养细胞增殖不良和浸润异常导致等因素导致。ER与E-cad在妊娠过程中表达水平的变化对探索不良妊娠结局的原因可能存在重要价值，因此ER与E-钙粘蛋白（E-cad）在不同妊娠状态胚胎组织中差异性表达值得探讨。

1 正常妊娠胎盘的发育与滋养细胞的分化

一次成功的妊娠，胚胎植入是关键环节，成功的胚胎植入需要多方面的准备，最主要的三方面：子宫内膜—蜕膜化；胚胎—滋养细胞具有侵袭能力且侵袭能力正常；子宫内膜蜕膜化与胚胎发育同步化。绒毛滋养细胞和绒毛外滋养细胞（EVT）在妊娠早期由细胞滋养细胞在胚泡植入子宫壁后分化而来。其中绒毛外滋养细胞（EVT）是有浸润能力，妊娠成功的关键是EVT对子宫肌层的适度浸润，向螺旋动脉腔和子宫间质侵袭性生长，然后演变为血管内皮细胞，取代子宫螺旋动脉，形成并完善胎盘血管网。胎盘发育正常与否由滋养细胞的分化和浸润能力来决定。若滋养细胞侵袭力不足和/或增殖不良、会导致胎盘植入过浅和螺旋动脉重塑不足，导致胎盘缺血缺氧，胎盘功能不健全，进而产生多种妊娠期并发症，如胎儿宫内发育迟缓、自然流产等; 而滋养细胞的过度侵入则会导致妊娠滋养细胞疾病，如葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒癌等。

2 E-cad的表达对滋养细胞侵蚀力的影响

滋养细胞的侵袭能力主要受其表面粘附分子的表达水平决定。子宫内膜、 胚泡和胎盘滋养细胞等多个部位均可见E-钙粘蛋白（E-cad）, 他参与受精卵着床与胚胎器官发生和胎盘发育。E-cad可以维持上皮细胞完整性和极性，介导特定同型细胞粘附，连接细胞骨架，影响细胞分化和浸润。李三阳等人[1]研究发现胚胎停育者与正常人流患者相比，绒毛中E-钙粘蛋白（E-cad）在mRNA水平的表达增高,推测E-Cad在绒毛组织的过高表达可能与不良妊娠结局有关。滋养细胞的浸润能力可以通过E-钙粘蛋白（E-cad）的表达水平体现出来，滋养细胞侵蚀能力不足时E-钙粘蛋白（E-cad）的表达过高，血管重铸不完全，胎盘着床过浅，自然流产等病理妊娠结局自然在所难免。

妊娠滋养细胞肿瘤是以滋养层细胞异常增生为特征，由胚胎的滋养细胞层发生恶变而形成的恶性肿瘤。根据滋养层细胞的侵蚀能力、有无绒毛、增生程度及其他生物学特性，其可分为葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、 绒毛膜癌和胎盘部位滋养细胞肿瘤。葡萄胎为非恶性妊娠滋养细胞肿瘤局限于宫内，而侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌为恶性妊娠滋养细胞肿瘤，程浸润性生长，能浸润子宫肌层或转移。滋养细胞的侵袭性在良恶性滋养细胞肿瘤间是不同的，细胞黏附分子和蛋白水解酶在肿瘤浸润和转移过程中发挥重要作用，细胞黏附分子表达异常和/或功能缺失以及肿瘤细胞可降解细胞外基质是肿瘤浸润和转移的基础[2]。有研究观察到E-cad在葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒癌的病程进展过程中，滋养细胞由良转恶后, E-钙粘蛋白（E-cad）表达下降，但表达不同（P＜0.001）。除E-钙粘蛋白（E-cad）在侵蚀性葡萄胎与绒毛膜癌表达无差异（P＞0.05）外,其余各组间比较E-钙粘蛋白（E-cad）表达均有差异（P＜0.01）。以上结果表明,滋养细胞恶性行为与E-钙粘蛋白（E-cad）表达异常存在相关性,即伴随E-钙粘蛋白（E-cad）表达下降或消失,正常细胞同型粘附下降或缺失, 提示E-cad表达改变与滋养细胞的侵袭转移密切相关。得出推测E-钙粘蛋白（E-cad）影响疾病的发生与发展，导致肿瘤细胞分裂，表达降低会促进妊娠滋养细胞肿瘤浸润和转移。

3 E-cad的表达对子宫内膜容受性的影响

子宫内膜间质受蜕膜化诱导因子刺激而形成一种特殊组织即蜕膜组织，蜕膜可以抵御绒毛滋养细胞对母体过度侵袭，又可作为供给胎儿营养物质的通道[3]，所以蜕膜功能正常表达，对胚胎着床、妊娠维持和分娩发动非常有用。研究表明母胎界面微环境也有E-钙粘蛋白（E-cad）等粘附分子参与，母胎界面微环境对于胚胎着床与胚胎生长发育有重要作用。E-钙粘蛋白（E-cad）在钙离子存在条件下介导同型细胞间的粘附。在增殖期到分泌期，E-钙粘蛋白（E-cad）在子宫内膜腺上皮细胞表达增加，E-钙粘蛋白（E-cad）在子宫分泌晚期及蜕膜期表达降低，提示其与胚泡植入子宫密切相关。如在分泌晚期和早孕期，当滋养细胞需要与子宫内膜相容时，E-钙粘蛋白（E-cad）在上皮细胞中表达降低，有利于滋养细胞的侵入，此时细胞粘附力下降。有研究应用PCR技术检测胚胎停育者与正常人流患者相比，绒毛中E-钙粘蛋白（E-cad）在mRNA水平的表达增高,推测：当E-钙粘蛋白（E-cad）在蜕膜表达异常后形成瀑布效应，正常妊娠所必须的黏附分子、细胞因子和生长因子表达或功能随之异常，母胎界面微环境被破坏，子宫内膜容受性随之改变，影响胚胎着床和妊娠维持，进而导致胚胎停育和自然流产等不良妊娠结局。

4 E-cad的表达受类固醇激素的调节

E-cad在子宫内膜的表达受类固醇激素的调节。在去卵巢大鼠动物模型研究中结果提示，E-钙粘蛋白（E-cad）蛋白在去卵巢大鼠子宫表达明显降低,但E-钙粘蛋白（E-cad）蛋白在实验鼠补充雌二醇以后表达显著提高，提示雌二醇可以使去卵巢大鼠子宫E-钙粘蛋白（E-cad）蛋白的表达上调。另外有研究结果表明雌二醇能使E-钙粘蛋白（E-cad）在子宫内膜细胞中发生由细胞膜转至细胞核表达的定位变化,导致细胞黏附功能降低或消失。有学者认为雌激素可以引起小鼠子宫内膜E-钙粘蛋白（E-cad）降解和灭活,细胞间失去粘附能力，甚至是使细胞凋亡,为胚泡植入做好准备。雌、孕激素作用密切相关，只有雌激素存在且与相应受体相结合后，将激素信号进行一系列转化的前提下，孕激素及孕激素受体才能结合并发挥应有生理效应，所以可能雌激素受体的表达差异会影响到妊娠的结局[4]。因此妊娠早期孕体雌激素对于滋养细胞发挥正常的侵袭功能具有重要作用。而雌激素发挥生物学活性则通过成为雌激素受体的配体结合才能介导生物学效应。雌激素受体(ER)是雌激素与靶器官的结合位点，是对雌激素有高度亲和力的蛋白质。有实验表明ER在正常绒毛、水肿绒毛及葡萄胎中的表达具有显著差异，提示ER的表达可能与滋养叶细胞的恶性程度有关。

5 总 结

子宫内膜的容受性和绒毛滋养细胞的侵入性决定了胚胎能否着床成功。E-钙粘蛋白（E-cad）的表达过高，血管重铸不完全，胎盘着床过浅，自然流产等病理妊娠结局自然在所难免。当E-钙粘蛋白（E-cad）在蜕膜表达后形成瀑布效应，子宫内膜容受性改变，影响胚胎着床和妊娠维持，进而导致胚胎停育和自然流产等不良妊娠结局。因此，E-钙粘蛋白（E-cad）在绒毛和蜕膜中的高表达可能通过上述机制影响胚胎发育导致自然流产，为胚胎停育的机制提供新的诊断思路。