VEGF与脑侧支循环建立的相关性

李易蒸，张庆欣，杨晓莉，吴世政*

（1.青海大学研究生院，青海 西宁 810000；2.青海省人民医院，青海 西宁 810000）

缺血性脑卒中是由于供应颅内的某一血管发生狭窄或闭塞，导致相应供血区域出现脑血流灌注下降，若脑血流量持续下降不缓解，则可能导致脑组织出现永久性损害，是最常见的卒中类型。它通常被称为脑梗塞，脑梗死，脑血栓形成或脑栓塞，占所有卒中类型的60%～80%。它具有“高发病率，高死亡率和高残疾率”三个特征，严重威胁着人们的生命和健康。一项基于CT下脑梗死体积分析的研究显示软脑膜侧支建立良好的患者，相比侧支循环建立不良的患者，缺血后梗死体积越小，临床症状越轻，预后越好。该研究表明侧支循环有助于维持颅内缺血血管供应区的血流，通过影响缺血半暗带的血流动力学特征，延缓梗死灶的扩展，减少梗死后出血转化的发生率。研究者越来越关注脑侧支循环建立的影响因素，其中VEGF作为已知最强的血管影响因子，在缺血性脑卒中的侧支循环的建立过程中起着重要作用。本文将对VEGF及与脑侧支循环的关系展开综述。

1 VEGF的概念及生物学特性

VEGF是一种内皮细胞特异性丝裂原，为相对分子质量为48000的糖蛋白同型二聚体。它是已有研究中最有力的血管促进因子，可通过高亲和力受体VEGFR1(Flt-1)和VEGFR-2(Flk-1/KDP)发挥促进血管内皮细胞增殖和迁移、促进新血管形成的生物学作用。目前已知的VEGF家族成员包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盘生长因子(PIGF)。细胞在缺氧、低灌注和缺血的刺激下，VEGF的合成量会上调12倍，VEGF/VEGF受体(VEGFR)系统被激活。其中，VEGF-A、VEGF-B、PIGF与VEGFR-1(Flt1)受体高度亲和，促进血管生成，增加血管通透性。同时VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D与VEGFR-2(Flk-1/KDP)受体结合，作为主要受体传递VEGF信号，影响血管内皮细胞的舒张、迁移和增殖。VEGF也可以诱导内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的生成，增加NO的释放，引起血管舒张，改善血管通透性，改善血管血流。这些特性对于脑侧支循环的开放和形成,具有非常重要的意义。

2 脑侧支循环的概念及分级

在人体的的血管连通方式中除了动脉-毛细血管-静脉外，还存在通过吻合管形成动脉-动脉、静脉-静脉甚至动脉-静脉血管吻合的连通方式。在非病理情况下，吻合可以调节血流从而适应机体需要。当动脉干发生因发生严重狭窄、血栓等情况时，吻合管逐渐变粗，血流量增大，通过吻合可将血流绕过阻塞部位，送至远侧的分布区域以代偿主干的功能，使原分布区域得到足够的血液供应、防止坏死。这种吻合代替主干血管重新建立的循环输送血液的方式被称为侧支循环。侧支循环广泛存在于重要器官及组织中，如心、脑，是不同于动静脉循环、淋巴循环的第三种循环通路。脑的供血动脉发生严重狭窄或阻塞时，血流可以通过颅内外部潜在或新生的血管吻合起到代偿作用，这些吻合血管称为脑侧支循环。缺血性脑卒中后脑侧支循环的发展有三个层次:第一层次侧支循环指的是脑底部的Willis环，是侧支循环最快、最重要的方式；第二层次侧支循环是眼动脉、软脑膜等颅内外动脉分支的吻合；第三层次的侧支循环是指脑缺血后新生血管生成，包括原有动脉生成和新血管的发生。通常情况下大脑前后交通动脉处于关闭状态，当前后循环发生严重的狭窄或闭塞时，前后交通动脉开发，第一层次侧支循环开发，脑血流重新分配，缓解供血区的缺血或者梗死。当第一级侧支循环不足以代偿时，第二层次侧支循环开发，即大脑前中后动脉与软脑膜的血管吻合增粗，血流逆向回流，改善皮层及皮层下的血供；同时面动脉与眼动脉的血管吻合增粗，完善颈外动脉动脉对颅内血管的代偿。当第一二级侧支循环仍不足以代偿时，新生血管会在流体剪切力和低氧等因素刺激下生成，进一步改善血供，即第三级侧支循环。目前研究的侧支循环指导临床治疗的热点主要为第三层次的侧支循环，及新生血管的形成过程。

3 VEGF与脑侧支循环的相关性

VEGF在缺血性脑卒中后的侧支循环建立中起着关键的作用。Clayton的研究显示在大鼠大脑中动脉闭塞模型中,携带VEGF超效等位基因、VEGF低效等位基因和VEGF野生型的大鼠其脑梗死体积不同，其中携带VEGF超效等位基因大鼠组脑梗死体积最小[1]，脑侧支循环开放与建立的程度可能与VEGF表达水平相关，VEGF的高表达促使脑侧支循环数量更多、代偿更充分。SunPing发现大脑中动脉栓塞小鼠的脑卒中模型（MCAO）中，VEGF水平上调可以促进血管重塑、刺激形成新生功能性血管，并增加了同侧脑血流量、减轻脑萎缩，并改善缺血性脑卒中的远期感觉运动及认知恢复[2]。在大鼠大脑中动脉栓塞模型中，使用外源性药物激活VEGF信号通路，促进内皮细胞增殖和血管形成，可显著减少了脑梗死的体积[3]。同时大脑中动脉闭塞大鼠模型中随着VEGF表达水平的增加，内皮细胞和血管生成得到更明显的促进，近一步减少了脑梗死的体积和脑组织中的细胞凋亡[4]。通过上述实验结论可以得出VEGF与缺血性卒中侧支循环的开放及建立存在明确相关，且可能随着VEGF表达的逐渐升高，缺血性脑卒中后侧支循环的建立越加完善，梗死体积大小及引起的症状、体征都可明确减低。

4 总 结

VEGF与脑侧支循环有广泛的相关性，在脑缺血、缺氧后，VEGF的表达上调对脑侧支循环的建立产生了积极影响，从而改善缺血性脑卒中的预后。VEGF可作为缺血性脑卒中后侧支循环形成的独立标志物。但外用VEGF可能会造成梗死后水肿及出血的发生，VEGF作为缺血性脑卒中后促进侧支循环建立的外源性药物仍有较大的争议。随着方法学及研究机理的不断进步，可能会逐步改善外源性VEGF对脑侧支循环正向作用的安全性。