痛风及高尿酸患者易患尿路结石机制

曹宇，张昀，曾学军

痛风和高尿酸血症是一类由尿酸代谢紊乱所致的疾病。尿酸随血液遍及全身。尿酸过多时，可在关节处析出，造成炎症和骨破坏；也可在排泄时从尿液中析出，形成尿路结石，导致疼痛、感染、梗阻及肾损伤。小的结石偶可自行排出体外，结石较大者则不得不通过取石或碎石缓解症状，但结石反复复发一直是临床医生面临的一个难题。

研究发现，绝大多数反复患尿路结石的患者，均存在体重大、尿酸高、血脂或血糖异常等问题[1]。同时，饮水少、摄盐多及嗜烟酒等生活方式，也进一步增加了结石风险[2]。因此，通过控制可控危险因素，降低结石发生或复发的倾向，则显得尤为重要。

美国1988至1994年的第三次营养与健康调查(Third National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES Ⅲ)显示，痛风的发生率逐步上升，痛风患者尿路结石的风险是同年龄层非痛风者的2倍左右[3]。2013至2014年我国一项全国筛查也发现高尿酸血症是尿路结石的危险因素[4]。荟萃分析提示，约14%的痛风患者曾患结石[5]，而2019年我国最新的一项单中心研究指出，结石在这类患者当中的发生率及危害远超乎我们的既往认知，痛风患者中仅有10%出现过肾绞痛症状，但实际却有高达50%的痛风患者经超声筛查均存在结石或既往曾有结石病史，造成了对病情的低估[6]。

尿酸及草酸钙是最常见的结石成分。就尿酸结石而言，尿pH对其形成的影响最大[7]；此外，两类结石均容易发生在尿酸排泄增加和尿量过少的情况下。本文对痛风及高尿酸血症患者易患尿酸结石及草酸钙结石的机制进行综述，以期帮助医生指导患者控制可控的危险因素，降低尿路结石发生及复发的风险。

1 并发代谢综合征造成尿pH低，促尿酸结石形成

约37%～50.8%的痛风患者并发代谢综合征，并且常伴有较高的血尿酸值[8-9]。2007年，日本学者Takahashi等[10]发现，代谢异常和胰岛素抵抗严重的痛风患者24 h尿pH(24-hour urine pH, 24 h UpH)比一般痛风患者明显更低 。多项研究对代谢综合征和尿pH的关系进行探索，发现胰岛素抵抗是造成尿pH持续偏低的主因，并且胰岛素抵抗程度越重，24 h UpH往往越低[11-13]。

1.1 代谢综合征患者尿pH降低机制

Maalouf等[13]在2007年提出，代谢综合征患者低尿pH并不只是饮食的原因，这些患者可能内生酸也有所增多。其他一些研究发现，尿液酸碱缓冲能力的减弱，在尿pH降低的过程中起到了更重要的影响。

生理情况下，尿氨是尿液酸碱缓冲的主力，尿液中95%的氨由肾脏自身代谢谷氨酰胺(glutamine, Gln)产生，胰岛素起到促进的作用[14]。同时，胰岛素可增强肾小管上皮Na+/H+交换体3(Na+/H+exchanger 3, NHE3)的数目和活性，使H+排泄增加时氨的排泄同步增加[15-16]。代谢异常的患者由于存在不同程度的胰岛素抵抗，肾脏产氨和排氨相对不足。研究发现，代谢异常动物NHE3转运体的蛋白表达明显减少，对酸负荷的应答能力较弱，说明胰岛素抵抗导致尿液酸碱缓冲能力减弱[17-18]。

2019年，Maalouf等[19]研究发现，提高组织器官对胰岛素的敏感性可以使尿液碱化，从根源上对尿pH进行纠正。实验中，尿酸结石患者在经过胰岛素增敏剂吡格列酮治疗24周后，胰岛素抵抗和血脂情况较安慰剂组发生了明显的改善，尿pH也由5.37升高至5.59，同时尿氨水平和对酸负荷的反应均明显提升。

值得注意的是，除了造成胰岛素抵抗之外，血脂异常还可以通过其他机制干扰氨的产生和排泄。由于游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)和Gln都可通过代谢产生能量，当血FFA升高时，近端肾小管对Gln代谢产物α-酮戊二酸的需求减少，所以Gln代谢受到一定的抑制，造成氨的生成减少[20]。此外，脂肪酸升高后，小管上皮细胞内可出现脂质积聚，进一步降低了NHE3的活性及反应能力[21]。

1.2 持续低尿pH显著增加尿酸结石的风险

尿pH是影响尿酸结石形成与否最重要的因素。生理条件下，尿酸的解离常数pKa=5.75，pH越低，尿酸越容易发生过饱和而析出，若将pH由5.5增加至6.5，则尿酸的溶解度可增加数倍[22-23]。有研究指出，在痛风患者中，无结石者较结石者相比尿pH仅有轻微的升高，意味着pH轻微的波动即可能显著影响结石发生风险[6,24]。

一天内尿pH处于时刻波动的状态，短暂的pH降低导致的一过性尿酸析出很快可溶解，只有持续性的尿pH降低才会增加尿酸结石的风险[25-28]。2012年Cameron等[29]对尿酸结石患者和健康人全天内每个时间点的尿pH进行了分析，发现尿酸结石患者每个时刻的尿pH都低于健康人群，几乎在所有时间点都不超过5.6。针对低尿pH问题，通过口服碳酸氢盐等制剂可有效提升尿pH，同时在患者的尿液中可以发现尿酸结晶的数目和质量显著减少，对尿酸结石的发生可起到有效的预防作用[30]。

2 较高尿酸排泄量增加尿酸结石风险

尿pH是影响尿酸结石的主因，除此之外，尿酸排泄过高等因素也可促成结石。尽管绝大多数的痛风患者尿酸排泄量并不算高[6]，许多痛风患者24 h尿酸排泄量(24-hour urinary uric acid, 24 h UUA)仍然比常人稍多，因此减少尿液尿酸排泄量也是降低痛风患者结石风险的手段之一[27,31-33]。

既往有研究发现，痛风患者患结石的风险随着24 h UUA的升高而增加[34]。苯溴马隆等促尿酸排泄药可令24 h UUA显著提升，在部分痛风患者中可能会造成或加重结石，因此需谨慎使用[35-36]。而抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂类药物，不仅可以改善痛风患者的血尿酸水平，同时也可显著降低患者的24 h UUA及尿液尿酸浓度，因此是预防尿酸结石发生的有效药物之一[37-38]。除此之外，24 h UUA和血尿酸水平在不同人群中均发现了一定的正相关性，提示这类抑制尿酸生成药物在单纯尿酸排泄过高尿路结石高危人群中，可能具有广泛的应用价值[39-40]。

3 尿酸排泄升高可能增加草酸钙结石风险

草酸钙结石是最常见的结石类型，在痛风患者中也常好发生[41]。既往多个有关尿路结石的研究发现，草酸钙结石患者常合并尿酸排泄增加[42-43]，因此推测尿酸可能也参与到草酸钙结石形成的过程。

3.1 多个体外实验发现尿酸或参与草酸钙结石形成

早在2003年，Grover等[44]通过一系列体外实验发现升高尿酸根离子浓度，可以使原本溶于尿液的草酸钙析出。这一现象被类比为“盐析作用”，从理论上初步证明尿酸排泄量增加能够促进草酸钙结石形成。

而尿路结石是由晶体和结石基质形成的复杂结构，多种组分之间存在着复杂的相互作用。由于晶体异相成核的特点，草酸钙能够在尿酸晶体表面生长[45]，而基质中的一些蛋白成分能够同时结合尿酸及草酸钙，促进两种结石成分相互混合[46]。2006年，Grases等[47]对草酸钙结石的样本进行分析发现，结石的核心大多含有一定的尿酸成分，进一步支持了尿酸参与草酸钙结石形成的猜想。

但在正常肾脏中，晶体颗粒的体积很小，即使在肾小管这样的纤细管道内也很难停留[48]。然而必须滞留在肾脏局部，晶体才有可能发展成结石。Farell等[49]用肾小管远端起源的细胞系建立了肾脏上皮细胞-晶体相互作用模型，发现草酸钙晶体倾向于附着在处于细胞损伤修复过程中的细胞表面，说明细胞损伤是附着的前奏；同时也发现，高浓度尿酸对草酸钙晶体附着具有促进作用。对此，2018年Devarajan等[50]提出了尿路结石形成的“损伤诱发的晶体滞留模型”，认为高尿酸排泄在结石形成中起到的影响是通过造成氧化应激和尿路上皮受损实现的。

3.2 尿酸排泄对钙结石的影响仍有争议

既往的一些研究结果提示，减少尿酸生成可能会降低24 h UUA过高的患者发生草酸钙的风险[51-53]。但近年在人群中的研究对此也存在一些争议。

Curhan等[54]将3 000多例结石患者和非结石对照组进行对比，对混杂因素进行校正后，发现24 h UUA的增加并没有升高结石风险，甚至在男性群体中结石患病率和24 h UUA呈显著负相关关系。研究结果不同，推测可能是由于别嘌醇除了降尿酸之外，还有改善血管内皮功能等其他作用，或者是因为改变了尿液中其他的危险因素而造成的。

2013年，一项随机对照研究纳入了患有钙结石且24 h UUA高的患者，分为三组分别给予别嘌醇、非布司他和安慰剂，进行6个月的治疗。试验发现，虽然别嘌醇及非布司他组24 h UUA指标显著降低，但是结石的大小和数目与安慰剂组并无任何显著差异[39]。这样的结果可能是由于持续时间短所致；同时研究将CT显影的结石均默认为草酸钙结石，可能也导致了结果的不准确。目前在人群中仍缺乏强有力的证据，对尿酸排泄与草酸钙结石形成之间的关系进行确证。

4 尿量不足是结石的明确危险因素

尿量影响尿液中溶质的浓度，因此尿量越多，结石形成的风险越小。我国一项研究指出，超过一半存在结石痛风患者的尿量都达不到2 L/d的标准[6]。

全天的尿量与24 h尿渗透压(24-h urine osmolality，24 h UOsm)存在负相关性，因此可通过测定24 h UOsm作为尿量的间接反映。研究发现，24 h UOsm较高的患者结石复发更为频繁，且高24 h UOsm是复发的独立危险因素[55]。因此足量饮水和排尿不仅有助于预防痛风发作、促进尿酸排出；同时能够降低溶质在尿液中的浓度，不容易出现过饱和，减少结石形成的风险。

5 小结

肾脏负责全身物质的代谢，尿液环境的改变是全身状况变化的结果，因此对造成结石的全身危险因素进行控制十分必要。痛风及高尿酸血症患者是结石的高发人群，可以通过去除可控的危险因素，指导这些患者进行结石预防。在这些患者中，通过治疗并发症、改善尿pH、纠正尿中溶质排泄异常及增加尿量等举措，可显著降低结石发生的风险，对改善生活质量具有重要的临床意义。