英夫利西单抗治疗重症和(或)难治性神经白塞病的疗效及安全性

刘金晶，侯云霞，张莉，吴迪，彭琳一，吴婵媛，杨云娇，张上珠，周佳鑫，郑文洁，曾小峰

白塞病(Behçet’ Disease，BD)是一种以皮肤黏膜、眼部、关节、血管、胃肠道以及中枢神经系统等多系统受累的慢性血管炎疾病。神经白塞病(neuro-Behçet’ disease，NBD)是BD相对少见的一种严重并发症，目前将NBD分为脑实质受累(parenchymal neuro-Behçet’ disease, pNBD)、非实质受累(non-parenchymal neuro-Behçet’ disease，non-pNBD)和周围神经系统受累，pNBD较non-pNBD预后差。NBD治疗以大剂量激素联合免疫抑制剂为主，约25%的NBD患者会遗留中到重度残疾，从NBD发病到出现死亡的中位时间是73个月[1]。有研究表明，TNF-α抑制剂治疗NBD有效[2-5]，且2014年国际共识推荐TNF-α抑制剂可作为pNBD的二线治疗[6]。本文对应用英夫利西单抗(infliximab, IFX)治疗10例重症和(或)难治性NBD患者临床资料进行回顾性分析，以期对难治性NBD的治疗提供一定经验。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性分析2016年1月到2019年12月在北京协和医院接受IFX治疗的10例重症和(或)难治性NBD患者的临床资料，包括临床表现、影像学资料、实验室检查、IFX治疗前后用药及结局等资料。所有患者均符合2014年白塞病国际研究组诊断标准(ICBD)[7]。NBD诊断符合2014年NBD国际共识[6]。改良Rankin评分用于NBD功能状态评估，Rankin≥3分为重症NBD[1]。

1.2 疗效定义

完全缓解：IFX治疗12月后神经系统症状和影像学病变完全消失；部分缓解：IFX治疗12月后神经系统症状和影像学改变较前好转和(或)糖皮质激素剂量减少50%以上[4]。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 一般情况

共纳入10例NBD患者(男性8例，女性2例)，平均年龄(38.6±9.81)岁，BD起病年龄(27.8±10.80)岁，中位病程71.5(41, 260)月，NBD起病年龄(36.8±8.93)岁，BD起病至出现神经系统症状中位时间4(3, 25)年。

10例患者除神经系统病变外，病程中有复发性口腔溃疡者10例，外阴溃疡6例，皮肤病变5例(其中毛囊炎4例，下肢结节性红斑2例)，关节炎1例，BD葡萄膜炎(BD uveitis, BDU)4例(均为双眼全葡萄膜炎，1例同时并发右眼视网膜分支静脉闭塞)，血管病变1例(下肢深静脉血栓史)，肠道溃疡2例。

2.2 神经系统受累表现

10例患者均为脑实质受累，8例(80%)存在多发病灶，大脑半球病变8例次(80%)，脑干病变8例次(80%)，脊髓病变3例次(占30%，均存在颈髓受累，2例同时并发胸髓受累)，小脑和间脑病变各2例次(20%)。同时存在脑干、大脑半球受累6例次(60%)。临床表现主要为精神行为异常(40%)、饮水呛咳(40%)、记忆力减退(30%)、构音障碍(30%)、共济失调(30%)、尿便障碍(30%)、锥体束征阳性(20%)、吞咽困难(20%)以及癫痫发作、头痛、头晕、肢体无力等(表1)。

10例NBD患者脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)检查，5例(50%)患者CSF压力升高；7例(70%)细胞数升高，9例(90%)蛋白升高，6例(60%)细胞学检查异常提示淋巴细胞为主的炎症。NBD起病时Rankin评分为(4.1±0.88)分，均为重症NBD。

2.3 既往治疗、IFX指征、IFX联合治疗

10例患者均为实质受累NBD，伴发活动性眼炎和活动性肠道溃疡各1例。应用IFX剂量为3～5 mg/kg，第0、2、6周(诱导期)及随后每隔8周(维持期)静脉输注给药。

4例既往外院明确诊断NBD(病例1～4)，其中2例为病程慢性进展，另2例为慢性病程急性加重。经甲泼尼龙0.5～1.0 g/d冲击治疗3～5 d(1例多次冲击)，序贯大剂量糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)[相当于泼尼松1 mg/(kg·d)]联合环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)治疗，且1例曾联合托珠单抗治疗(每月3次，每次8 mg/kg)，神经系统病情仍未得到有效控制，遂加用IFX联合免疫抑制剂。

另外6例NBD患者中2例(病例5～6)既往未规律治疗；病例7曾因胃肠道多发溃疡应用GCs联合CTX、甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)、沙利度胺(thalidomide, THD)等治疗，肠溃疡愈合，后出现NBD表现；病例8和9既往因BDU应用GCs联合环孢素(cyclosporin A, CsA)，维持治疗中新发NBD。病例10既往为BD皮肤黏膜受累、BDU，长期应用GCs，间断应用MTX/来氟米特(leflunomide，LEF),孕5月初发NBD表现，双下肢无力进行性加重至不能行走，同时伴有低热，MRI提示多发病灶(颈髓、胸髓、颅内)，予甲泼尼龙250 mg/d(5 d)后序贯GCs口服并逐渐减量，分娩后再次予甲泼尼龙500 mg/d(5 d)联合IVIG、CTX治疗，下肢肌力稍改善，2月后神经系统症状再次加重，完全卧床，并出现直肠溃疡，再次甲泼尼龙1 g/d(3 d)。上述6例患者均在大剂量GCs[相当于泼尼松1 mg/(kg·d)]联合CTX治疗基础上加用IFX，2例患者因CTX不良反应(病例6肝损、病例9神经源性膀胱)而更换为硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)维持治疗(表1)。

2.4 IFX疗效、安全性、随访

10例患者应用IFX中位疗程6(1, 40)月，无明显输液反应，所有患者治疗前后血常规及肝肾功能均无明显异常。9例患者治疗有效，神经系统症状改善，Rankin评分由用药前(4.1±0.88)分降至(2.7±1.34)分(P=0.000 5)。且4例(40%)患者影像学病变较前减轻。炎症指标较治疗前显著下降，中位血沉由16(10,70)mm/h下降至5(1, 13)mm/h(P=0.007)，中位C反应蛋白由7.53(1.86, 60)mg/L降至1.35(0.51, 5.0)mg/L(P=0.005)。此外，患者口腔、外阴溃疡、皮肤病变、关节炎、葡萄膜炎、肠道溃疡均明显改善。10例患者中2例NBD(病例6和8)起病3月内即应用IFX，神经系统症状恢复较快，Rankin评分分别从3分降到0分，4分降到2分，且未再复发。

仅1例患者临床改善不明显，该患者急性起病，多发脑实质受累(大脑半球、脑干、小脑)，Rankin评分5分，外院应用大剂量GCs联合CTX[因肝损将CTX更换为吗替麦考酚酯(mycopheno-late mofetil, MMF)]及托珠单抗，疗效欠佳，新发中枢神经系统病灶，意识障碍，本院改用大剂量GCs联合CTX及2程IFX治疗后病情无改善，并发肺部重症感染、下肢深静脉血栓及肺栓塞，家属放弃治疗。

中位随访时间13(4, 40)月，1例完全缓解，8例部分缓解，2例失访。随访9例规范使用IFX和/或免疫抑制剂及免疫调节剂，泼尼松剂量较前显著减少，由(60.0±21.73)mg降至(21.25±14.78)mg(P= 0.000 2)。

表1 10例IFX治疗NBD患者的临床特征Table 1 Characteristics of ten NBD patients treated with infliximab

NBD:神经白塞病；GCs:糖皮质激素； CTX：环磷酰胺； MTX：甲氨蝶呤；CsA：环孢素；COL：秋水仙碱；THD：沙利度胺； MMF：吗替麦考酚酯； HCQ：羟氯喹； AZA：硫唑嘌呤； TCZ：托珠单抗; ICP：脑脊液压力；WBC：白细胞计数；CSF-Pro：脑脊液蛋白； ESR:血沉； CRP:C反应蛋白

3 讨论

本研究纳入10例重症和(或)难治性NBD患者，8例存在脑实质多发病灶， 5例同时并发其他重要脏器受累(眼、血管、肠道)，治疗难度大，给予大剂量激素、免疫抑制剂联合IFX治疗。本研究IFX治疗NBD的有效率是90%，1例完全缓解，8例部分缓解，中位随访时间13(4,40)月，Rankin评分显著下降，GCs使用剂量与基线相比下降超过50%。

pNBD最常受累的部位是脑干，大脑半球、脊髓、小脑等均可受累[8]。通常表现为亚急性发作的头痛(罕见急性发作)、颅神经麻痹、构音障碍、共济失调、轻度偏瘫等症状，急性期可伴有中度意识障碍，精神行为异常也可出现在NBD患者中，所以NBD是导致BD致残、致死的重要原因之一[9]。pNBD脑脊液压力大多正常，多表现为以中性粒细胞或淋巴细胞为主的慢性炎症[10]。MRI通常表现为T2加权像近中线结构的异常高信号[9]。NBD起始治疗即需要大剂量GCs联合免疫抑制剂，多选择CTX、AZA或MTX等。当NBD患者以发热起病，存在广泛脑干病变、脊髓受累、膀胱受累、脑膜刺激征，早期病情进展迅速，NBD反复发作，GCs减量过程中复发，脑脊液细胞数升高等情况均提示预后不良[11-12]。2014年NBD国际共识提出，在一线药物如AZA、MMF、MTX无效或不耐受，以及疾病复发、出现进展性神经系统症状或出现系统性受累时，可使用TNF-α抑制剂[6]。2018年EULAR指南也指出TNF-α单克隆抗体应作为重症或难治性pNBD患者的一线药物[13]。

以“神经白塞病”及“英夫利西单抗”为关键词检索万方数据库，未见国内相关报道，以“neuro-Behçet’ disease”及“infliximab”为关键词检索PubMed，共收集国外文献16篇[2, 4-5, 14-27]，并与本研究作一比较(表2)。个案报道11篇，论著5篇，其中2篇为开放性研究，3篇为回顾性研究，IFX治疗NBD总体有效率是90%，与本研究有效率相同。IFX起效迅速，2003年意大利报道1例59岁女性NBD患者[17]，GCs联合CTX治疗无效，应用IFX 5 mg/kg，第1次注射后24 h内神经系统症状即得到改善，后复查头颅MRI病灶完全缓解，且血沉、C反应蛋白降至正常。影像学最快可在2程IFX治疗后得到改善[25]。多数患者在IFX治疗6个月后病情均可得到明显改善，Rankin评分与基线相比显著下降，GCs使用剂量减少，部分患者可停用激素；为避免病情复发，疗程需维持1年以上[8,10,16]。2016年土耳其报道IFX治疗NBD患者15例，13例为pNBD，脑干受累66.7%，大脑受累33.3%，间脑受累13.3%，脊髓受累27%，IFX中位治疗时间39个月，所有患者病情均得到改善，同时该研究也提示IFX连续使用3年可进一步降低NBD复发率[27]。同年法国的一项研究也说明IFX对NBD治疗效果较好，有效率达94.1%，并提出脑干受累、Rankin评分≥3分是死亡的独立危险因素[4]。

本文报道IFX治疗重症和难治性pNBD患者10例，证实其有效性和安全性。10例患者中，8例存在多发病灶(累及脑干、大脑半球、脊髓和小脑)，6例同时并发脑干、大脑半球病变，NBD起病时Rankin评分为(4.1±0.88)分，均为重症NBD。IFX治疗有效率90%，且未出现IFX相关不良反应。2例在NBD起病3月内即应用IFX，实现神经系统症状快速恢复，Rankin评分明显下降，且未再复发，提示对重症NBD患者应尽早应用FX，以利于改善预后。本研究亦有一定局限性，主要为单中心回顾性研究，样本量有限，且因治疗费用昂贵，限制部分患者早期应用，部分病例随访时间较短，需进一步随访观察。

表2 本研究病例与文献回顾病例比例Table 2 Comparison of cases between this study andliterature review

IVMP:静脉甲泼尼龙；MTX:甲氨蝶呤； CTX:环磷酰胺； AZA:硫唑嘌呤； MMF：吗替麦考酚酯；IFNα：干扰素α

综上所述，IFX联合传统治疗可有效治疗重症和(或)难治性pNBD，本研究为此类pNBD的治疗提供了一定临床经验。