急性冠脉综合征中平均血糖波动幅度的研究进展

郭奇鑫 黄进宇 高贝贝 童国新 陈铳铳

作者单位：310006 杭州市第一人民医院（郭奇鑫 黄进宇 高贝贝 童国新 陈铳铳）211166 南京医科大学（黄进宇）

急性冠脉综合征（Acute coronary syndrome，ACS）是指冠心病急性发作的临床类型，包括不稳定型心绞痛（Unstable angina，UA）、非ST段抬高型心肌梗死（Non-st-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI），近年又将前两者称之为非ST段抬高型ACS。糖尿病所代表的高血糖症候群，作为冠心病发生发展中重要的危险因素而被广泛关注。近年研究发现，住院期间血糖是否平稳相较于血糖值、糖化血红蛋白及平均血糖这些广泛应用的血糖监测指标，具有更重要的临床意义［1-2］。流行病学资料表明，合并糖尿病的ACS患者病死率会增加2～3倍，对这部分高危患者，一项新的监测指标：平均血糖波动幅度（Mean amplitude of glycemic excursions，MAGE），作为病情发展和预后的独立危险因素对预后的预测有越来越重要的作用［3］。本文复习近10年来关于MAGE和ACS中发生发展和其预后相关性文献，探讨MAGE这一新的指标在ACS人群中检测的重要性。

1 糖尿病患者MAGE与ACS患者病情进展与预后的关系

相比于管腔的固定狭窄，斑块的稳定性与冠脉事件的相关性更大，借助腔内影像学观察血管内膜是否有新生血管的生成、炎症细胞浸润、斑块脂质核心的大小、纤维帽的厚度、点状钙化存在等来判断斑块的稳定性。腔内影像学作为介入医生的第三只眼辅助判断病变，临床上使用的仪器是血管内超声（Intravenous ultrasound，IVUS）和光学相干断层扫描技术（Optical Coherence tomography，OCT）。多项高质量前瞻性［4-5］研究借助OCT和IVUS中的虚拟组织学原理，测量斑块体积指数和虚拟组织学判断斑块的性质，发现高MAGE影响斑块的纤维成分，使斑块的性质重构，同时加重血管的斑块负荷，影响经皮冠状动脉支架置入术（PCI）新生内膜的生长，而这部分研究人群，甚至严格控制PCI术前后的血脂水平，提示高MAGE可能作为除了高血脂之外的第二始动因素参与冠脉事件中。

1.1 糖尿病患者MAGE与不稳定斑块发生发展的相关性 在一项［6］针对ACS人群（其中70%是STEMI患者）的前瞻性研究当中，在球囊扩张和支架释放之前，进行IVUS以及虚拟组织学测定斑块的性质，与入院后MAGE水平进行统计分析其相关性，提示高MAGE是高的脂质成分、低的纤维组织和重斑块负荷独立危险因素。

研究发现，某次犯病的非罪犯病变常是下一次意外事件的罪犯病变，Kataoka等［7］通过监测对ACS患者MAGE水平进行分组，对ACS患者首次PCI术后冠脉造影结果进行前后对比，通过狭窄程度的评估来预测病变的进展，结果显示，高MAGE与某次非罪犯病变进展相关。在Gohbara等［8］进一步的研究中，借助OCT来观测纤维帽的厚薄，发现轻至中度中冠脉病变更容易有薄的纤维帽，而薄纤维帽的发生和高MAGE研究组成正相关。不稳定的斑块才是ACS发病的关键而不是狭窄程度，冠脉病变进展和薄纤维帽的发生均和MAGE密切联系，因此，预防下次病变的发生，MAGE水平成了关键指标，对于此类患者，应在围术期严格控制MAGE水平，避免其再次发生心脏相关的不良事件。

1.2 糖尿病患者MAGE和ACS患者预后的相关性 不管是Zhang［9］还是 Su［10］，高 MAGE 对 ACS 预后有明确的判断价值。在一项针对心梗1年随访的研究中，通过头对头进行糖化血红蛋白、入院血糖和MAGE比较，得出了长期代谢异常和入院血糖与心脏不良事件未见明显的相关性，只有高MAGE作为独立的预测因素。Tsuchida等［11］的研究中通过控制STEMI患者住院期间MAGE低水平，观测其与心肌损伤标志的联系，发现能有效减少心肌再灌注引起损伤和改善心肌梗死面积。Gohbara等［12］通过心脏磁共振检查来确认患者的心脏重构和炎症变化情况，7个月后的随访结果提示，发现在高MAGE水平的患者组虽然与心肌梗死的面积无相关性，但却会导致心脏重构和炎症状态持续存在，这种长期慢性炎症的浸润或许是不良预后的根源。因此，控制MAGE水平可能作为一种新的治疗方案，帮助临床医生改善这类患者的预后。

作为目前该领域唯一的长期预后相关性的研究，通过对筛选的417例患者长达6年院内外事件以及病情的观测，Komada等［13］得出高MAGE导致ACS患者长期预后不良，预示今后血糖监测的重心可能由单纯的血糖值向血糖波动转化。然而在HEART 2D研究中却未得到阳性的结果，一方面，可能是因为胰岛素的使用使得氧化应激受到了抑制，另一方面，在实验的设计上未采用CGMS的监测，而且在胰岛素的方案上和标准差的设置也有失偏颇，或许使用胰岛素泵更加合理［14］。尽管目前缺乏多中心、大样本、随机、双盲、临床对照研究以及高质量的Meta分析来支持MAGE对于ACS患者的影响，甚至还有部分相反的声音，但将ACS患者MAGE水平控制于正常水平对患者的优化管理以及防止并发症具有重要意义。

2 非糖尿病患者MAGE与ACS患者病情进展与预后的关系

迄今为止，在糖尿病领域中MAGE和ACS的病情和预后的相关性研究较被认可，而在非糖尿病领域中研究却较少，主要是因为非糖尿病的ACS患者，即使有较大的血糖波动，但其监测的数据仍处于正常范围之内，得不到重视。其次，糖尿病患者比非糖尿病患者的血糖波动大。MAGE对患者的评估应当区别对待，在非糖尿病患者中，波动正常值为 30～40mg/dl，而具有心血管时间发生意义的值为 60～70［15］，在非糖尿病患者之中仍划分为正常血糖、糖耐量异常及空腹血糖受损的患者，糖耐量异常也是ACS预后差的关键因素，这可能与该种类型的患者病变的脂质核心更大有关。

2.1 非糖尿病患者MAGE与不稳定斑块发生发展的相关性 在非糖尿病患者领域中目前尚缺乏足够循证医学的证据来证实高MAGE与ACS患者发病的相关性，只有在某些临床研究［8］中的亚组分析中证实，有待进一步的临床工作去证实，是下一阶段该领域研究的重点之一。

2.2 非糖尿病患者MAGE和ACS患者预后的相关性 根据Mi SH等［16］对未合并糖尿病的STEMI患者长达3个月主要不良事件的随访，观察患者的危险分层和心肌酶谱的情况，得到明显的统计学差异水平，而根据入院血糖水平划分组别，不管是主要心脏不良事件或者是次要终点事件均未达到统计学差异的要求，另外，虽然已经随机分组人群，但实验组和对照组在心肾功能上有差别，可能对结果的判断有所影响且危险分层划分不适用于STEMI患者。进一步的研究中，Akasaka等［15］指出，MAGE和非糖尿病患者中冠心病患者不良心脏事件发生有关，而且如果严格控制ACS患者围术期的平均血糖波动值，对于降低风险和短期的预后十分有效，同时肯定了反应性充血指数这一反应血管内皮功能指标在病理生理发生发展以及患者预后预测重要性，与MAGE联合起来的评估效果更能反应患者的预后情况。这部分研究仍存在争议，也有研究［9］通过随访STEMI患者30d不良事件的发生，在亚组分析中发现，非糖尿病患者高MAGE水平与不良预后并无统计学差异。

3 总结和展望

MAGE不管对于糖尿病患者还是非糖尿病患者，针对不同冠心病发病类型患者的病情进展和预后的评估均具有重要的影响，由于在发病机制上的不同，在研究过程中需要将1型和2型糖尿病加以区别［17］。该检查虽然目前临床上未开展常规监测，主要是因为监测仪器的昂贵以及作为有创监测患者的配合度可能不高，再者就是尚无足够的循证医学证据，当然，也有相似的研究课题，却取得了相反的研究结果［18］，间接得到了MAGE与其无相关性，但从总体来看，MAGE有望成为一个疾病的筛选指标，疾病严重程度的评估指标，也有望成为预后的预测指标，尤其是在非糖尿病患者中作用价值更明显，在治疗高MAGE的ACS患者中，在急性发病期使用胰岛素泵以及通过动态血糖仪监测结合，在稳定期降糖药物选择胰高血糖素样肽（glucagon-likepeptide1，GLP1）类似物或二肽基肽酶-4酶抑制剂的选择可能是这类患者的福音［19］，对钙通道阻滞剂以及硝酸酯类治疗效果差的冠脉痉挛患者有可能成为其治疗方向［20］。新近的研究证实甚至其在脑卒中领域也有巨大的价值，MAGE这项新指标很可能是该领域的重要研究方向，值得我们重点关注。