血细胞参数在冠心病发生、发展过程中作用的研究进展

马依彤， 李 洋

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心， 乌鲁木齐 830054)

炎性细胞在冠状动脉粥样硬化斑块(Atherosclerotic Plaque，AP)的形成、破裂以及血栓形成，引起心肌梗死(MyoAPrdial Infarction，MI)的整个过程中均发挥作用。此外红细胞和血小板也参与冠心病发病过程，涉及冠心病慢性进展期炎症反应和急性发病时血栓形成的过程。目前临床上关于血细胞最重要的检测手段是血常规检查。该检查成本低、范围广、易操作，具有重要实际应用意义。本文就目前冠心病发生、发展过程中血细胞的作用和检测结果的临床应用展开综述。

1 冠心病与炎性细胞的关系

冠心病的主要病理生理基础是冠状动脉粥样硬化斑块的形成[1]。AP由各种细胞、结缔组织、脂核和纤维帽组成，在中央区域，各种来源的泡沫细胞和细胞外脂核被纤维帽包裹着，形成粥样斑块的核心区域。血液循环中的T淋巴细胞，巨噬细胞和肥大细胞等在血管病变部位被内皮细胞产生的黏附分子附着，并逐渐渗透来参与粥样硬化斑块的形成，使斑块边缘区域聚集大量炎性细胞[2]。这些炎性细胞通过产生炎症因子参与AP的生长[3]。当AP堵塞或破裂时会导致冠状动脉血管梗阻引发心肌梗死。AP主要是通过活化形成血管内血栓导致冠脉闭塞，引起急性冠脉综合征(ACS)；也有部分AP较稳定，逐渐生长最后堵塞血管，导致稳定型心绞痛或劳力型心绞痛(SA)。由于粥样斑块内聚集有大量免疫细胞，产生和分泌各种细胞因子和蛋白酶导致粥样斑块纤维帽薄弱处不稳定。斑块破裂后会将细胞分泌物质释放入血，导致粥样硬化斑块内的凝血因子暴露于血液。这些凝血因子与血液的凝血系统发生反应引起凝血反应产生血栓，当血栓堵塞冠状动脉的大血管后会导致冠心病发作[4]。

1.1 单核细胞和巨噬细胞血液循环中的低密度脂蛋白(LDL)被血管内膜细胞外基质的蛋白聚糖俘获后，通过氧化反应将其转化为氧化低密度脂蛋白(oxLDL)。oxLDL通过脂肪分解和蛋白水解作用产生磷脂，激活内皮细胞。此外，凸起的AP会造成冠状动脉局部血流动力学不稳定，产生血流切应力，使血管内皮细胞受到压力刺激后激活。活化的血管内皮细胞会合成和分泌大量细胞黏附分子和驱化因子如：VAPM-1，IAPM-1、选择素等[5]。黏附分子会特异性识别血流循环中的单核细胞和淋巴细胞等。聚集的免疫细胞会释放细胞因子和蛋白酶，使血管内皮细胞间的紧密连接破坏，导致单核细胞从破坏处迁移进入AP内分化成为巨噬细胞。巨噬细胞在内膜下产生分泌巨噬细胞集落刺激因子(MCS-F)从而诱导更多的单核细胞进入血管内膜下分化为巨噬细胞。巨噬细胞表面表达的清道夫受体吞噬大量oxLDL，当oxLDL超过巨噬细胞的代谢能力时，巨噬细胞转换为泡沫细胞。同时，巨噬细胞表面表达的Toll样受体使巨噬细胞激活表达炎性细胞因子，蛋白酶和细胞毒性氧和氮自由基分子等产生级联反应，导致粥样斑块生长[6]。以上两种途径均可促进粥样硬化斑块的形成。

1.2 T淋巴细胞的激活研究发现AP中的T淋巴细胞约占斑块中细胞的10%，主要为CD4+T细胞。T淋巴细胞在粥样硬化斑块中主要生理功能是识别与主要组织相容性复合物(MHC)II类分子结合的蛋白质抗原[7-8]。当粥样硬化斑块中的CD4+T细胞被激活后，该细胞主要分化为Th1型效应细胞，产生和分泌IFN-γ，激活巨噬细胞[9-10]。IFN-γ可以提高抗原递呈细胞的效率和促进TNF-α和IL-1的合成。在小鼠中的研究证实Th1细胞可以产生IL-12和IL-18促进粥样硬化进展[11-12]。自然杀伤T淋巴细胞(NK-TC)主要在粥样硬化病变早期识别脂质抗原[13]；CD8+T细胞主要识别与组织相容性复合物(MHC)II类分子结合抗原[9]，这两类T淋巴细胞均在动脉粥样硬化早期发挥作用。其它在粥样斑块中发现的T淋巴细胞有调节性T淋巴细胞、Th17细胞，TCRγδ+ T细胞等。Klingenberg等[14]的研究发现Foxp3+调节性T淋巴细胞可以抑制炎症反应和斑块生长。总之T淋巴细胞主要通过产生的细胞因子之间发生的协同作用促进动脉粥样硬化的进展。

1.3 B淋巴细胞的作用在AP病变中心很少发现B淋巴细胞参与其中，但Ketelyhth等[15]的研究发现，在病灶血管外膜有大量B淋巴细胞聚集，构成一个低级淋巴器官。这些低级淋巴器官在粥样硬化斑块生长的不同阶段所含的B淋巴细胞的种类和数目也不相同。目前关于低级淋巴器官的具体作用机制仍存在争议：一部分观点认为该器官为斑块生长提供所需的免疫细胞；另一部分观点认为该器官产生的免疫细胞可以抑制斑块继续向血管外膜扩散。小鼠实验结果也存在争议：Major等[16]的研究发现行脾切除术消除大部分B淋巴细胞群的小鼠，AP会加速形成，同时APligiuri 等[17]的研究还发现进行移植B淋巴细胞可以抑制粥样硬化斑块的形成。Kyaw等[18]的研究表明缺乏B1a淋巴细胞或B1a淋巴细胞分泌的IgM降低是造成B淋巴细胞缺陷的原因。另外Sage等[19]的研究发现用抗B2细胞的CD20抗体和缺乏B淋巴细胞激活因子受体(BAFFR)来处理小鼠，可抑制高胆固醇血小鼠动脉粥样硬化。总之，目前关于B淋巴细胞在粥样硬化斑块形成的过程中所产生作用的详细机制尚不清楚。

1.4 中性粒细胞的作用中性粒细胞参与冠心病的发病和发展过程，主要有两个研究方向：(1)口腔病原微生物通过引起慢性牙周炎，导致长期的口腔慢性炎症反应。该反应过程主要由中性粒细胞局部聚集引起的局部炎症反应导致。这些聚集的中性粒细胞产生炎症因子进入血液，由循环系统运输到冠状动脉并参与形成AP[20-21]；(2)长期的肠道菌群紊乱导致肠道生物屏障破坏，使肠道系统局部产生长期的由中性粒细胞介导的慢性炎症反应。在该反应过程中，中性粒细胞会产生分泌炎症因子。炎症因子进入循环系统后参与AP形成[22-23]。这两种方式产生促动脉粥样硬化的途径有：(1)革兰氏阴性细菌穿过免疫屏障进入血液循环，细菌产生的内毒素(LPS)损伤中、小动脉内膜的完整性，诱导粥样斑块形成；(2)局部慢性炎症反应聚集大量中性粒细胞产生系统炎症反应细胞因子，如TNF-α、CXCR-4、IL-1和IL-6等。由于冠状动脉特殊的血流动力学特点的影响，使这些系统性炎症因子在冠状动脉局部产生基质金属蛋白酶(MMPs)、TIMP-1和活性氧组(ROS)促进粥样硬化斑块的生长，导致斑块破裂。

2 冠心病与血小板的关系

冠心病的病理生理基础主要表现为冠状动脉粥样硬化斑块形成，斑块破裂或出血导致局部血管内皮结构完整性遭到破坏，暴露出许多斑块内以及血管内促凝血因子。这些促凝血因子激活血小板，使冠脉产生血栓[24]。血栓事件急性发作时会引发急性冠脉综合征，栓塞事件严重时还会导致心脏性猝死。此外血小板还通过参与慢性炎症反应过程促进动脉粥样硬化斑块的形成[4]。

2.1 血小板与血栓的形成正常生理状态下，血液循环中由于血管内皮细胞释放的NO和PGI2抑制血小板活性，使血小板处于静息状态。AP导致冠状动脉血管内皮受损时，内皮细胞分泌功能受损使血小板活化能力下降。AP破裂使斑块内组织因子与血小板接触促进血小板活化，整个过程主要涉及血小板的黏附、聚集、释放等功能[24]。

2.2 血小板对慢性炎症反应的调控血小板主要参与调控控制动脉粥样硬化病变的起始和斑块不稳定性进展的炎症反应过程[25]。这种调节由活化血小板产生的因子介导，如CD40L，P-选择蛋白，RANTES和toll样受体。血小板表达分泌血液循环中95%的循环可溶性CD40配体分子(sCD40L), 使血液中中性粒细胞数目增加，导致慢性炎症。sCD40L通过CD40依赖性肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)-2/Rac1/p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)依赖性路径显著增加血小板活化和聚集[4]。CD40/CD40L诱导巨噬细胞介导的TF释放，促进粥样硬化斑块形成。sCD40L还能够结合巨噬细胞1抗原(Mac-1)，它是一种在单核细胞/巨噬细胞上表达的整联蛋白，导致TF的分泌促炎细胞因子如IL-1β，IL-6，IL-8和TNF-α。在内皮细胞中，sCD40L诱导细胞黏附分子如IAPM-1，VAPM-1的表达和促血管生成趋化因子MCP-1和IL-8的分泌[26]。血小板来源的P-选择素表达受Gas6和低水平的纤维蛋白原调节，通过促进血液循环中形成稳定的白细胞聚集体与损伤血管内皮黏附而促进动脉粥样硬化病变发展和动脉血栓[27]。活化的血小板分泌趋化因子RANTES，其结合白细胞中的CCR1趋化因子受体并促进它们与受损冠状动脉血管的内皮相互作用促进粥样硬化斑块的形成[28]。

3 冠心病与红细胞的关系

红细胞与冠心病研究主要涉及两个方向：(1)红细胞的变形；(2)红细胞的碎裂[29-30]。在正常生理条件下，红细胞在血液循环过程中为了通过毛细血管网，具有很好的变形能力。这种良好的变形能力使红细胞对循环中血液黏滞度的影响很大。当机体出现栓塞事件时，红细胞的这种变形能力会促进血栓形成。当冠心病发作时，在冠状动脉的白色血栓期红细胞会被纤维蛋白和血小板编制的血栓网切割，导致红细胞碎裂。红细胞碎裂后会产生微粒体，这些微粒体有促进血栓形成的能力。

综上所述，目前关于血细胞与冠心病的研究主要涉及两方面：血细胞对冠心病发病过程中慢性炎症的影响；冠心病急性发病时血细胞对冠脉内血栓形成的影响。关于这两方面详细的分子机制还需要更加深入的研究，以揭示血细胞与冠心病作用的详细分子机制，并进一步阐释冠心病的发病机理。