高尿酸血症与肠道菌群的相关性

周蓓蓓，魏华

高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是由于嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍导致人体内血尿酸水平升高的一种代谢性病理状态，这不仅是痛风相关疾病的直接病因，还与许多疾病，如脑血管疾病、慢性肾功能不全、糖尿病、高脂血症、代谢综合征等的发病以及病程进展密切相关，另有多个流行病学研究证实，尿酸是高血压、冠心病等心血管疾病的独立危险因素，对其预后有重要影响。最新研究数据表明，我国人群中高尿酸血症患病率已高达13%[1]，且有不断上升及年轻化趋势。

人体内尿酸约2/3通过肾脏随尿液排出体外，约1/3通过肠道随粪便排出，另有少量可随汗液排出。肠道微生物是定植于肠道的微生物群体，与宿主成共生关系，可参与消化、代谢、营养吸收、微量元素合成、免疫功能调节等多种重要生理功能，对机体的健康维持意义重大[2]。近年大量研究表明，肠道菌群的变化与高尿酸血症的发生密切相关，本文就高尿酸血症的发生与肠道菌群的相互关系研究进展作相关介绍。

1 人体肠道菌群特点及对疾病的影响

肠道菌群及其代谢产物可通过参与宿主营养物质的吸收、生物代谢的调节及免疫系统的调控等多个方面，对宿主健康的维系起重要作用，肠道菌群稳态发生变化，会导致多种疾病发生。

人体肠道微生物数量高达1014，其中细菌占据主要地位，类别超过5000种[3]，按照对机体的影响作用，通常将肠道菌群分为3类，分别为益生菌、条件致病菌及病原菌，其种类和数量受宿主年龄、性别、种族、饮食习惯和遗传因素等影响。宏基因组关联分析(MWAS)作为微生物组研究的一把利器，在肠道菌群与疾病研究中发挥重要作用。Jackson等[4]通过宏基因组关联分析对38种常见疾病和51种药物与肠道微生物群的关系进行了相关性队列分析，发现II型糖尿病、炎症性肠病、骨关节炎、便秘、痤疮、食物过敏、复发性尿路感染、胆石症等17种疾病与至少一种肠道菌群存在相关性。同样的技术手段应用于肠道菌群代谢产物，也发现了其与Ⅱ型糖尿病、肥胖、肝硬化、类风湿关节炎、动脉粥样硬化、结肠癌等疾病相关联[5]。尿酸作为人体代谢产物的一种，参与也被发现与肠道菌群的变化密切相关。

2 肠道菌群变化对血尿酸的影响

肠道菌群主要通过参与嘌呤和尿酸的分解代谢、影响尿酸排泄两种途径来影响人体血尿酸水平，下文将分别详细阐述。

2.1 肠道菌群参与嘌呤和尿酸的分解代谢

肠道菌群可通过分泌产生活性酶参与嘌呤和尿酸的分解代谢，菌群变化可增加或减少尿酸的生成和分解代谢。

关于肠道菌群参与尿酸分解代谢的研究主要分为基础动物研究与临床研究。在动物相关研究方面，Buzard等[6]早在1952年率先通过经典抑菌实验证明，肠道菌群能够将排泌入肠道的尿酸进行分解。 2017年王力等[7]通过对高酵母饲喂高尿酸模型小鼠进行酪酸梭菌(可分解碳水化合物产生丁酸)灌胃(酪酸梭菌1.5×107CFU/d，持续12周)治疗，正常小鼠、高尿酸模型小鼠及苯溴马隆干预高尿酸模型小鼠对比，每4周检测各组小鼠血尿酸及炎症因子(LPS、TNF-α和IL-6)并进行统计学分析，结果表明炎症因子水平变化与血清尿酸水平变化呈明显正相关，证明人为干预肠道菌群变化可作为一种有效治疗手段，可通过减少肠道内炎症因子分泌、调节肠道免疫稳态降低血尿酸水平。在临床相关研究方面，2014年Lim等[8]通过对韩国普通人群粪便微生物进行横向研究分析，以及对同卵双生子成对粪便微生物进行长达两年的纵向研究分析，证实人体血尿酸水平与肠道菌群优势肠型密切相关，其中普雷沃菌(主要分解产物为丁酸、琥珀酸、乳酸等)优势肠型者相较于类杆菌优势肠型者血尿酸更低。2016年Stern等[9]通过应用广谱基因测序技术对23例肾结石患者与6名普通人群粪便进行对比分析，同样得出血尿酸与普雷沃菌、类杆菌细菌丰度的相关性。同年，Guo等[10]通过对肠道菌群及代谢物研究发现，痛风患者肠道内菌群种类与数量的改变及断链脂肪酸丁酸的含量下降与肠道内黄嘌呤脱氢酶、尿酸酶、尿囊素酶水平变化存在密切关联。

目前已明确参与尿酸生成与代谢的肠道菌群：大肠杆菌，可通过分泌嘌呤氧化代谢的关键酶——黄嘌呤脱氢酶，促进尿酸生成；乳酸菌属和假单胞菌属，可通过生产短链脂肪酸，如丁酸，促进肠道尿酸分解，从而增加尿酸的排泄。

2.2 肠道菌群参与调节尿酸排泄

尿酸在肠道中的排泄主要依靠肠上皮细胞中的尿酸转运子，尿酸转运子存在于人体肠道上皮细胞，其生成数量、分布范围及降尿酸作用效果受肠道菌群的影响，其中肠道上皮三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2(the ATP-binding cassette superfamily G member 2, ABCG2)、尿酸盐转运子可溶性载体蛋白2家族成员9(the solute carrier protein 2 family member 9, SLC2A9)以及同蛋白家族SLC16A9、SLC17A4等多种转运子参与了尿酸在肠道中的排泄[11-15]。

相关动物研究分别在2012年和2014年通过对特定基因敲除大鼠模型的肠道尿酸排泄研究证明肠道菌群可以通过调控肠道上皮ABCG2和SLC2A9两种尿酸转运子调节尿酸的排泄[16-17]。2016年有学者通过对高尿酸小鼠(采用化学诱导剂氧嗪酸钾盐腹腔注射制造高尿酸模型)肠道慢性炎症模型研究提出，短链脂肪酸(丁酸)可通过调节肠道慢性炎症，促进肠道上皮组织细胞再生和修复，进而使肠上皮细胞生成更多的ABCG2、SLC2A9等尿酸转运子，进一步促进尿酸排泄[18]。

综上，肠道菌群参与调节尿酸排泄的作用机制目前认为是部分肠道菌属通过产生短链脂肪酸(如丁酸)调节肠上皮细胞的增生和修复，改变机体尿酸转运子的数量和分布，进而影响尿酸的转运与排泄。

3 血尿酸变化对肠道菌群的影响

机体血尿酸的变化可引起肠道内环境改变，进而影响肠道菌群的种类和数量分布，产生菌群变化。

Jana等[19]通过对20名健康成年人予以为期10周的高脂高嘌呤饮食干预，进行血、便样本研究分析表明：高脂高嘌呤饮食在增加人体血尿酸及血肌酐同时，增加了人体肠道产气柯林斯菌及梭菌属的细菌丰度。另外，一项为期两年、基于细菌16sRNA 测序的对照研究，通过连续每月检测比较严重营养不良(后期加入饮食干预)和健康的孟加拉国儿童粪便菌群结果表明，拟杆菌、Holdemania、Anaerotruncus和其他几种细菌与机体尿酸水平的升高呈正相关，健康儿童(血尿酸水平显著高于严重营养不良儿童)肠道内的普氏粪杆菌、粪肠球菌和瘤胃球菌数量是下降的，与全基因组测序结果一致[20]。

其作用机制目前有推论：嘌呤代谢增加尿酸产出，与之同时产生的过氧化氢可诱发肠道氧化应激反应，进一步引起炎性细胞浸润，同时肠道中过量尿酸沉积也能诱发白细胞趋化、黏附，从而引起肠道慢性炎症反应，肠道黏膜表现为白细胞趋化、炎性细胞浸润，TNF-α、IL-6、IL-1β和单核细胞趋化蛋白(MCP-1)等炎性因子水平升高，肠道内环境的改变对肠道菌群的分布定植产生趋化影响，从而导致肠道菌群的种类及丰度改变。

4 肠道慢性炎症机制

关于高血尿酸及肠道菌群变化对肠道慢性炎症的影响机制，目前仍在探讨研究中。Chiaro等[21]通过对无菌小鼠接种酿酒酵母菌所形成的结肠炎模型进行观察分析，发现小鼠血尿酸升高与血清中抗酵母抗体呈正相关；由此提出，肠道中的真菌如酵母菌等能够对小鼠血尿酸及肠道炎症产生负面影响。另有学者提出拟杆菌的增加可能与肠道炎症及血尿酸变化有关：拟杆菌是目前已证实的一种炎性肠病的生物标志物，其产生的ompW蛋白可诱发与炎性肠病相关的免疫应答，痛风患者体内已有研究证实有拟杆菌属(粪拟杆菌和木糖降解拟杆菌)富集[22-23]。

另外，肠道菌群变化可导致肠道内某些乙酸盐、有机酸及糖蛋白等变化，这些小分子能够通过多种途径介导慢性炎症发生。如某些乙酸盐可竞争性结合短链脂肪酸受体(GPR43)，增加IL-8、TNF-α、IL-1β释放；某些有机酸，如琥珀酸可诱导低氧诱导因子-1(HIF-1)表达，引发慢性炎症反应。机体内脂多糖(LPS)增多，LPS与受体CD14复合，激活Toll样免疫细胞表面的受体4(TLR4)，进一步增加慢性低度炎症的程度[24-25]。

综上所述，持续的高尿酸状态能够通过肠道慢性炎症引起肠道菌群的变化，而肠道菌群的变化可进一步引发并加重肠道慢性炎症，进而破坏肠道黏膜屏障，导致多种肠道疾病出现，同时进一步阻碍尿酸在肠道的排泄，引起血尿酸进一步升高，形成恶性循环。

5 人为干预肠道慢性炎症对血尿酸及肠道菌群的影响

目前有多个研究发现多种中成药可通过缓解肠道慢性炎症进而调节肠道尿酸分泌、肠道菌群种类数量变化、增加尿酸分解，达到降尿酸目的。如有学者应用大鼠模型研究维药菊苣提取物对高尿酸血症状态下肠道屏障，证明菊苣可综合调节肠道屏障、维护肠道内稳态促进肠道尿酸排泄[26-27]。

微生态制剂也是肠道尿酸排泄药物研究的一个重要方向。Li等[28]筛选DM9218菌株灌胃高尿酸血症模型大鼠使其血尿酸降低，认为DM9218菌株可作为预防高尿酸血症的药物进行深入研究。王力等[7]在对酪酸梭菌干预高尿酸血症大鼠研究中认为，酪酸梭菌在降低大鼠血尿酸同时可有效抑制肠道内毒素及炎性细胞因子的生成，改善肠道慢性炎症状态，是一种非常具有临床应用前景的肠道微生态制剂。

另外，基因工程与合成生物学亦在肠道菌群与肠道尿酸排泄研究中有重要应用。唐丽霞等[29]通过将酵母菌尿酸酶的编码基因克隆、转化至大肠杆菌并完成持续表达，为进一步实现动物模型通过增加肠道尿酸分解排泄，从而降低血尿酸水平提供依据。

然而以上研究仍局限于基础动物研究，目前临床上应用的降尿酸药物主要着眼于抑制尿酸生成和促进尿酸在肾脏的排泄，如一线用药别嘌醇(allopurinol)作用机制为抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化为尿酸，从而减少尿酸生成。对于促进尿酸在肠道排泄或是通过调节肠道菌群进而控制尿酸代谢的相关药物研究与应用，仍需进一步探索。

6 小结

肠道细菌总数超过百万亿，种属谱系、相互作用及代谢物对机体的影响十分重要而复杂，关于疾病与肠道菌群的相互关系逐步成为近些年的研究热点。高尿酸血症作为一种发病率逐年升高且逐步年轻化的常见病，其发病、发展及预后与肠道菌群关系十分密切。

肠道菌群通过其代谢物参与嘌呤和尿酸的分解代谢、影响尿酸转运子的肠道分布影响机体尿酸在肠道的排泌与重吸收，进而影响机体血尿酸水平；同时，机体血尿酸的升高也能通过诱发机体及肠道的慢性炎症、改变肠道内环境，从而影响菌群种类分布及数量的变化，进而导致机体尿酸进一步升高，加重肠道屏障破坏。但更为详细的相互作用关系、病理生理特点乃至分子生物学机制及可能的药物治疗靶点仍不明确。

目前微生物学研究正在飞速进展，研究成果不断涌现，如何进一步明确宿主-微生物之间的相互作用机制，如何通过合理设计将现有研究成果应用于有益于人类健康方向，开辟治疗尿酸代谢紊乱的新途径，仍需进一步研究探讨。