哮喘治疗百年回顾：从经典辉煌到靶向选择

王文雅, 林江涛

哮喘(支气管哮喘)是一种常见的具有异质性的严重危害人类健康的慢性气道炎症性疾病，近年来其患病率在全球范围内仍呈逐年增加趋势。据估计，目前全球约3.58亿人患有哮喘，我国约有4 000万哮喘患者[1]。到2025年，全球哮喘患者将增加至4亿[2]。目前哮喘的药物治疗采用以抗炎为主的阶梯化治疗方案，并依据患者症状、危险因素、并发症等进行循环评估选择。在我国，中医药治疗哮喘已有数千年历史，自20世纪80年代以来，吸入性糖皮质激素(inhaled cortisteriod,ICS)的问世为哮喘治疗带来了突破性历史变革。2009年全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma,GINA)首次提出了“哮喘总体控制”的概念[3]，优化了哮喘管理模式，是哮喘作为慢病在管理认识上的飞跃[4]。伴随着ICS的上市和哮喘总体控制概念的提出，哮喘的治疗方案和理念均取得了革命性重大突破，大部分哮喘患者经规范化诊治，病情均能得到有效的缓解和控制。另外，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组和中国哮喘联盟连续十几年来在全国范围内开展哮喘规范化诊治推广工作，也取得了相当的成效，探索出一条符合中国国情的哮喘防治之路，使我国哮喘管理取得了巨大进步[5]。但仍有一部分重症哮喘患者即使给予中高剂量ICS联合长效β受体激动剂、甚至联合全身糖皮质激素治疗，哮喘仍未得到控制。尽管重症哮喘只占总哮喘人群的5%～10%，但却占用了较多的医疗资源，造成严重的社会和经济负担，是哮喘治疗领域迫切需解决的问题。近年来，尤其是自20世纪90年代以来，哮喘生物靶向治疗取得了诸多突破性进展，对哮喘治疗的方向产生了极其深远的影响。哮喘的治疗史可谓经历了从经典辉煌的吸入药物治疗到生物靶向选择的个体化治疗阶段。

1 我国哮喘治疗有着非常悠久的历史

我国的哮喘治疗经历了数千年的历史，传统中医学对哮喘病因病机有独特的认识，辨证分型以不同的原则进行治疗。公元前3000年《神农本草经》记载，麻黄科草本类植物麻黄，性温和，归肺和膀胱经，辛开苦降，可宣降肺气，善散邪宣肺以止咳平喘，凡肺遏所致的咳嗽气喘，无论寒、热、痰、饮以及有无表证，均可应用，尤适宜于风寒外束，肺气壅遏之咳喘。400年前《本草纲目》记载，洋金花又名曼陀罗花，属一年生草本植物。味辛温，有毒，入心肺和脾经，有敛肺止咳、祛痰平喘的功效。洋金花与麻黄相配，平喘止咳效果更强。东汉张仲景的《金匮要略》载有射干麻黄汤，方为小青龙汤去桂枝、芍药、甘草，加射干、紫菀、款冬花而成，主治寒饮咳喘之证。

麻黄碱于1887年起应用于哮喘患者。它来源于植物麻黄，具有拟肾上腺素效能，可直接作用于β受体，舒张支气管平滑肌。茶碱类可通过抑制磷酸二酯酶舒张支气管平滑肌，还具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用；低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用，1922年始应用于哮喘患者治疗。1968年首个短效β2受体激动剂沙丁胺醇研发上市[6]。但上述药物治疗哮喘抗炎作用弱，易致多数患者过度使用而造成哮喘控制不佳和身体其他脏器的不良反应。年轻美丽的一代歌坛巨星邓丽君因哮喘急性发作陨落于泰国；英姿飒爽、完成飞越黄河壶口瀑布的偶像人物柯受良亦死于哮喘急性发作。

2 吸入性糖皮质激素是哮喘治疗史上的革命性突破

ICS问世，是哮喘治疗史上的巨大变革，具有重要的划时代意义。气道炎症是所有类型哮喘的共同病理特征，是产生临床症状和气道高反应的基础。尽管目前哮喘尚无根治办法，但抑制气道炎症为主的治疗，通常可使哮喘病情得到控制。随着ICS的普及，我国哮喘总体控制率有了较大程度的提高。1972年首个吸入性糖皮质激素二丙酸倍氯米松上市，随后吸入性布地奈德和氟替卡松相继上市[6]。一项关于46个国家的研究发现，1998年至2012年“抗炎治疗时期”与1960年至1988年“支气管扩张剂时期”相比，5～34岁哮喘患者的死亡率明显下降[7]。糖皮质激素是目前控制气道炎症最有效的首选药物，它能够抑制细胞因子的生成与炎性细胞转移、减少微血管渗漏，从而改善患者症状和肺功能，降低哮喘急性发作频率和死亡率，且与全身激素相比，吸入治疗剂量较小，直接作用于气道，且肺部沉积率高，全身不良反应少[8]。目前ICS仍是哮喘治疗的基石。

3 联合治疗概念的提出进一步改善了哮喘控制

19世纪80年代，首个长效β2受体激动剂(long-acting β2-agonists,LABA)沙美特罗上市[6]。它可通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放，降低微血管通透性、增加气道上皮纤毛摆动等，从而缓解哮喘症状。2000年以前，ICS和LABA都是单一吸入器给药。获得哮喘的最佳控制(Gaining Optimal Asthma Control, GOAL)国际多中心临床试验研究是哮喘领域的里程碑事件[9]，研究发现：无论患者基线水平如何，ICS联合LABA显著优于单一ICS，近80%的哮喘患者可达到指南定义中的良好控制。2000年后，首个ICS和LABA联合吸入制剂沙美特罗氟替卡松和布地奈德福莫特罗踏足临床[5]，自此哮喘的治疗翻开了新篇章，可谓哮喘治疗史上的里程碑。 2003年GINA特别强调ICS+LABA联合治疗中重症持续哮喘患者，可获得相当于或优于双倍剂量的ICS疗效；当标准剂量ICS治疗未能达到哮喘控制时，在增加ICS剂量前，应考虑添加LABA[10]。2006年GINA明确推荐使用ICS+LABA联合治疗方案。

此外，抗胆碱能药物异丙托溴铵气雾剂和复方异丙托溴铵气雾剂均于2000年左右在中国上市。抗胆碱能药物可阻断节后迷走神经，降低迷走神经张力而舒张支气管，其舒张支气管作用较弱，起效相对较慢，但长期应用不易耐药。

4 哮喘总体控制概念的提出彻底改变了哮喘管理模式

尽管哮喘尚不能根治，但通过有效管理，通常可以使病情得到满意控制。2006年GINA首次提出以达到并维持哮喘控制为哮喘管理的首要目标，并倡导以哮喘控制为目标的哮喘管理模式[11]。在此基础上，2009年GINA进一步提出了哮喘总体控制的概念：“既要达到当前哮喘控制，又要降低疾病未来的风险”。这一总体控制概念的提出彻底改变了哮喘管理模式。目前GINA仍遵循哮喘管理要基于哮喘控制水平，以达到哮喘总体控制为有效哮喘管理的核心[4,12]。大多数患者通过医患合作制定的药物干预策略，能够达到这一目标。哮喘慢病管理模式是在基于控制水平的哮喘治疗和管理策略中，评估、调整治疗、监测治疗反应形成一个持续的循环过程。并逐步确定维持哮喘控制所需的最低治疗级别，保证治疗的安全性，降低医疗成本。

此外，哮喘长期阶梯式治疗方案也是调整哮喘药物治疗的关键。阶梯式治疗，是按GINA标准先将患者病情进行评估分级，根据级别不同予以相应的治疗方案，并且每3月重新评估患者病情变化，予以升降级判断。自我国第一版哮喘防治指南问世以来，阶梯式治疗方案历经多次更新。1997年我国第一版哮喘防治指南将哮喘长期治疗分为3级；2003年我国哮喘防治指南改为哮喘4级阶梯式治疗，并将哮喘治疗药物分为抗炎作用和症状缓解作用两大类；2008年我国哮喘防治指南首次明确提出哮喘5级阶梯式治疗方案[13]，并将哮喘治疗药物分为控制性药物和缓解药物，强调对于哮喘患者的初始治疗应根据患者的具体情况选择合适的级别。哮喘治疗方案的调整策略主要根据患者症状控制水平和急性发作危险因素水平(主要包括肺功能受损程度和哮喘急性发作史)等，尤其控制性药物的升降级应按照阶梯式方案选择。

5 重症哮喘的治疗迎来了个体化生物靶向治疗的曙光

我国哮喘患者控制水平的流行病学调查结果显示，哮喘未控制率达34.5%。重症哮喘患者即使采用4级以上的治疗仍不能达到有效控制，占用较多医疗资源，且死亡风险高[14]。针对高辅助型T细胞2(Th2)表型患者生物靶向治疗是哮喘新药开发的热点之一[15]，其中最具代表性的生物靶向药物为针对IgE的单克隆抗体。抗IgE单克隆抗体推荐用于第4级以上治疗不能控制的中重症过敏性哮喘[16]，它能够特异性地与IgE高亲和力的受体结合，从而阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等靶细胞结合，抑制IgE介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化和脱颗粒。奥马珠单抗(omalizumab)是重组人源化抗IgE单克隆抗体，可显著降低哮喘急性发作，是哮喘领域的第一个已在全球广泛应用的生物靶向治疗药物。目前多种针对哮喘发病机制中起关键作用的靶点通路的生物制剂正在开发。

IL-5是嗜酸性粒细胞在骨髓中分化、生成中最重要的细胞因子，可促进嗜酸性粒细胞生长、成熟和迁移，同时抑制嗜酸性粒细胞凋亡。IL-5受体具有独特的亚基，且此亚基被IL-13和GM-CSF受体共享，并可通过多种通路传递信号，包括JAK-STAT、Ras-MAPK、P13K-ERK和P38-NFκB通路。抗IL-5单克隆抗体通过阻断IL-5作用，抑制体内嗜酸性粒细胞增多。研究发现IL-5单克隆抗体可减少严重嗜酸性粒细胞性哮喘急性加重率，尤其对于高血嗜酸性粒细胞或过去1年中严重急性发作次数多的患者，具有改善临床症状和提高患者生活质量的作用[17]。针对IL-5通路的药物如美泊利单抗(mepolizumab)和瑞丽珠单抗(reslizumab)的临床注册研究均正在中国进行中。此外，作用于IL-5受体α亚基的贝利珠单抗(benralizumab)也证明可降低严重持续性嗜酸性哮喘的急性发作，减少激素用量，但作用稍弱于瑞丽珠单抗[18]。

IL-4、IL-13也都是Th2重要的细胞因子，在过敏反应中发挥关键作用。虽两种细胞因子并不具有高度的序列同源性，但二者具有共同的IL-4Ra受体。IL-4和IL-13通过STAT6信号通路影响转录过程。针对调节IL-4和IL-13的多种化合物处在不同的研发阶段。如度匹鲁单抗(dupilumab)是一种完全人源性IL-4受体单抗隆抗体，可阻断IL-4和IL-13信号传导，降低中重度难治性哮喘患者急性发作风险，尤其对于过敏性、高血嗜酸性粒细胞性或高呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FENO)重症哮喘并发特应性皮炎的患者[19-20]。

6 哮喘的其他治疗药物和新技术

大环内酯类药物对中性粒细胞型哮喘有作用[21]。研究发现，对于非嗜酸性重症哮喘，大环内酯类药物阿奇霉素可显著降低哮喘急性发作次数，累计需要抗菌药物治疗的呼吸道感染次数明显减少，可改善患者生活质量[22]。

支气管热成形术是近年来为哮喘患者支气管镜下进行的非药物治疗新技术。研究发现支气管热成型术治疗可有效减少气道平滑肌的数量和体积，降低气道平滑肌收缩力和气道反应性，改善哮喘控制水平，提高患者生活质量，并减少哮喘药物使用[23]，其长期有效性和安全性也得到了证实。2010年支气管热成形术被美国FDA批准，我国于2014年3月正式批准该技术用于治疗重症哮喘，2017年我国支气管热成形术手术操作及围手术期管理规范发布[24]。

综上，目前生物靶向药物IL-5、IgE单抗的治疗已经逐渐走向临床，生物靶向高Th2型哮喘还有GATA-3、TSLP和IL-33等生物靶向的单克隆抗体正处于研发阶段。但非嗜酸性粒细胞炎症和低Th2型表达相关的哮喘生物制剂的研发相对受限。未来，基于表型及生物标志物驱动的精准治疗是重症哮喘治疗的目标，用于治疗重症哮喘的新生物疗法以及生物标志物的研究为表型性干预提供了机会并实现了更个性化的治疗[25]。相信随着对哮喘发病机制尤其是临床表型和内因型关联的不断深入了解，将为哮喘患者带来新的希望[26]。虽任重道远，但有理由相信和期待更多的药物和治疗技术，应用于临床试验，逐步建立基于临床表型和生物标志物以指导治疗及预后判断的哮喘管理体系，直到筛选出最合适的生物靶向药物，改善哮喘患者的急性发作和临床症状，从而让更多哮喘患者获益。