小剂量联合重组人脑利钠肽和沙库巴曲缬沙坦治疗老年急性心力衰竭的短期疗效

崔建国 梁淑芹 齐洁 胡孟芬 赵洁 石斗飞 毛艳华 宓宝斌 马慧 张清潭

滨州医学院附属医院老年医学科（山东滨州256600）

根据《中国心血管病报告2018》概要［1］显示，目前中国有心衰患者450万，且心力衰竭患病率随着年龄增加显著上升。急性心力衰竭的患病率、病死率和再住院率一直居高不下。对于急性心力衰竭标准治疗主要为强心、利尿、扩张冠脉血管，近45年来无明显变化［2］。上述治疗措施对于老年人可能引起心肌缺血、低血压、心动过速以及心律失常从而导致不良后果［3］。所以亟需新的治疗方法来改进急性心衰的治疗策略。利钠肽在心力衰竭诊断及治疗中至关重要［4］，但是心衰患者处于脑利钠肽（BNP）缺乏的状态［5］。本研究在老年急性心衰患者中采用小剂量联合重组人脑利钠肽（rhBNP）及沙库巴曲缬沙坦干预BNP水平来观察短期疗效及安全性，以期为临床提供进一步的决策支持。检索发现国内外尚未见相关报道。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2017年1月至2019年10月期间初次在滨州医学院附属医院老年医学科住院并确诊为急性左心衰竭并且临床资料完整的142例患者，其中男73例，平均年龄（72.59 ± 6.28）岁；女69例，平均年龄（72.29 ± 5.59）岁。所有入选者均签署知情同意书。按照随机数字表法随机分为3组，观察组47例，常规治疗+新活素组47例，常规治疗组48例。3组之间性别、年龄、疾病分类、心功能分级及一般病史等基本情况差异均无统计学意义（P ＞0.05）。具体见表1。

1.2 纳入标准所有纳入患者急性心衰诊断均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［6］。具体为年龄在60岁以上；具有典型的心力衰竭症状及体征，如阵发性劳力性呼吸困难、端坐呼吸及粉红色泡沫痰等；入院心脏彩超提示左室射血分数均50%；NYHA心功能分级均在Ⅲ～Ⅳ级；NTproBNP 1 800 ng/mL；入院血压95/60 mmHg。

1.3 排除标准严重肝肾功能障碍、各种慢性恶性肿瘤、认知功能障碍、严重精神疾病、对新活素成分过敏及不能配合治疗或拒绝治疗的患者。本研究经过滨州医学院附属医院伦理委员会审核通过，所有纳入患者家属均签署了知情同意书。

1.4 治疗方法所有患者入院后均行卧床休息、吸氧、心电监护、强心、利尿、去除诱因及处理基础疾病等常规对症支持治疗。观察组在此基础上第一天给予注射用rhBNP（新活素，成都诺迪康生物制药有限公司，批准文号：国药准字S20050033）0.5 mg，用50 mL生理盐水稀释后微量泵泵入持续20 ～24 h，均不应用负荷剂量，连用3支，期间根据监测血压水平给予调整泵入速度。观察组患者在新活素泵入同时给予沙库巴曲缬沙坦钠片（诺欣妥，北京诺华制药有限公司，批准文号：国药准字J20171054）25 mg，每日两次口服。常规治疗+新活素组在常规治疗基础上仅应用注射用rhBNP，用法、剂量及应用时间同观察组。常规治疗组在常规治疗基础上根据患者基础疾病及病情变化应用硝酸酯类、地高辛、β受体阻滞剂以及ACEI/ARB类药物。

1.5 观察指标比较三组患者的治疗效果：（1）患者呼吸困难、体征等完全缓解时间；（2）比较住院1周时NT-proBNP缓解程度；（3）出院时心功能改善程度；出院前6 min步行距离的差别；（4）舒张压、收缩压及心室率前后的改善程度。临床完全缓解定义为夜间可平卧呼吸，无夜间憋醒，肺部湿性啰音消失或显著减少。心功能评价采用纽约心功能分级法。6 min步行实验测定为患者在住院部走廊快步行走，走廊长度75 m，每5 m设置一距离刻度，由两位研究人员测定时间及患者步行距离，取平均值。NT-proBNP测定采用电化学发光免疫分析法。血压及心率采用欧姆龙HEM-7125血压计测定，测两次取平均值。

表1 3 组患者基线资料比较Tab.1 Baseline data of three groups of patients 例（%）

1.6 统计学方法采用Excel表建立数据库，应用SPSS 25.0进行统计学分析。计数资料以例（%）表示，三组间比较采用R×C表χ2检验，组与组之间比较采用卡方分割法。正态分布计量资料以（±s）表示，三组间比较采用单因素ANOVA检验，组间两两比较采用SNK-q法；各组治疗前后数据比较采用配对t检验。非正态分布计量资料采用中位数（四分位数），三组比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。均取双侧界值，以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者治疗前后心室率、血压和NT-proBNP水平比较3组患者治疗后心室率及NT-proBNP水平均较入院前显著下降（P ＜0.001）。三组患者治疗后舒张压均较入院时下降，但只有观察组患者治疗前后舒张压差异有统计学意义（P ＜0.001）。观察组患者治疗后收缩压较入院前轻微升高，其余两组治疗后收缩压较入院时轻微下降，但差异均无统计学意义（P ＞0.05），见表2-4。

2.2 3组患者治疗临床效果比较观察组呼吸困难缓解天数少于常规治疗组，两组比较差异有统计学意义（P ＜0.001）；出院时6 min步行距离观察组大于常规治疗组（P ＜0.001）；出院舒张压在观察组低于常规治疗组（P = 0.006）；治疗1周时NT-proBNP水平在观察组均低于常规治疗组和常规+新活素组（P ＜0.001）；同时常规+新活素组也低于常规治疗组，差异有统计学意义（P ＜0.001）。3组之间心功能改善程度差异均无统计学意义（P = 0.051），见表5。

2.3 3组患者院内死亡患者和存活患者入院资料比较3组患者在住院期间共发生院内死亡9例，每组3例，差异无统计学意义。院内死亡患者平均年龄及入院时NT-proBNP均大于院内存活患者［（80.89 ± 3.66）岁vs.（71.87 ± 5.63）岁，t = 4.732，P ＜0.001］、［（32 934.78 ± 2 050.37）pg/mL vs.（21 223.64±8 721.32）pg/mL，t=11.489，P ＜0.001］；入院时心室率和EF值在院内死亡患者显著小于存活患者［（82.89±9.62）次/min vs.（112.00±12.62）次/min，t =-6.780，P ＜0.001］、［（32.78 ± 2.59）% vs.（38.79± 4.96）%，t =-6.240，P ＜0.001］。 入院收缩压及舒张压死亡患者均低于存活患者，但差异无统计学意义。

3 讨论

急性心力衰竭是需要紧急处理的危及生命的疾病，具有很高的发病率和病死率，在老年人中尤为常见。急性心力衰竭和神经内分泌系统的激活密切相关，包括RAAS系统及脑啡肽酶系统，通过抑制上述系统的激活可显著改善预后［2］。现已证实利钠肽在心力衰竭的诊断、预后及治疗中起重要作用。内源性BNP具有利尿、血管舒张、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感抑制作用，甚至可抑制炎症［7-9］。虽然急性心力衰竭患者NTproBNP处于非常高的水平，但仍出现与外周血管阻力增加以及心脏充盈压升高相关的钠水潴留，说明存在BNP相对不足和/或抵抗的状态［10］。此外，严重心衰时，内源性和外源性BNP的生物反应减弱，其机制与通过内啡肽酶或清除受体使BNP清除增加有关［11］。

表2 观察组患者治疗前后效果比较Tab.2 Comparison of treatment effect before and after treatment in A group ±s

表2 观察组患者治疗前后效果比较Tab.2 Comparison of treatment effect before and after treatment in A group ±s

项目心室率（次/min）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）NT-proBNP（pg/mL）观察组治疗前113.50±13.99 118.32±15.10 71.91±7.99 20 862.30±8 880.28治疗后78.45±10.25 119.36±9.81 68.09±4.90 5 192.18±5 147.59 t值15.120-0.471 4.454 10.015 P值＜0.001 0.640 0.000＜0.001

表3 常规+新活素组患者治疗前后效果比较Tab.3 Comparison of treatment effect before and after treatment in B group±s

表3 常规+新活素组患者治疗前后效果比较Tab.3 Comparison of treatment effect before and after treatment in B group±s

治疗前常规+新活素组治疗后t 值P 值111.59±11.4882.11±11.3314.504＜0.001项目心室率（次/min）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）NT-proBNP（pg/mL）119.34±14.30 71.86±7.46 21 541.27±9 664.59 116.73±10.85 70.32±7.39 7 619.27±4 623.53 1.938 1.641 10.684 0.059 0.108＜0.001

表4 常规治疗组患者治疗前后效果比较Tab.4 Comparison of treatment effect before and after treatment in C group±s

表4 常规治疗组患者治疗前后效果比较Tab.4 Comparison of treatment effect before and after treatment in C group±s

常规治疗组项目心室率（次/min）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）NT-proBNP（pg/mL）治疗前110.93±12.41 117.56±16.46 74.53±9.23 21 266.38±7 720.26治疗后82.73±11.66 115.20±10.50 73.04±8.60 12 604.31±6 811.50 t 值13.175 1.387 1.003 10.472 P 值＜0.001 0.172 0.321＜0.001

表5 3 组患者临床效果比较Tab.5 Comparison of clinical effects of three groups±s

表5 3 组患者临床效果比较Tab.5 Comparison of clinical effects of three groups±s

注：观察组vs.常规治疗组，aP ＜0.05；观察组vs.常规+新活素治疗组，bP ＜0.05；常规治疗组vs.常规+新活素治疗组，cP ＜0.05

观察组 常规+新活素组 常规治疗组F/χ2/H P 值项目临床缓解天数（images/BZ_25_2124_2367_2157_2411.png±s，d）6 min 步行距离（images/BZ_25_2124_2367_2157_2411.png±s，m）出院心室率（images/BZ_25_2124_2367_2157_2411.png±s，次/min）出院收缩压（images/BZ_25_2124_2367_2157_2411.png±s，mmHg）出院舒张压（images/BZ_25_2124_2367_2157_2411.png±s，mmHg）NT-proBNP（images/BZ_25_2124_2367_2157_2411.png±s，pg/mL）心功能改善程度［例（%）］1 级2 级3 级4.39±1.26 442.05±78.32 78.45±10.25 119.36±9.81 68.09±4.90 5 192.18±5 147.59 11（25.0）26（59.1）7（15.9）4.68±1.16 385.68±82.50b 82.11±11.33 116.73±10.85 70.32±7.39 7 619.27±4 623.53b 21（47.7）17（38.6）6（13.6）5.91±2.19a 343.11±95.28a 82.7333±11.660 73 115.20±10.50 73.04±8.60a 12 604.31±6 811.50ac 22（48.9）19（42.2）4（8.9）11.002 14.888 1.919 1.822 5.368 20.191 5.934＜0.001＜0.001 0.151 0.166 0.006＜0.001 0.051

2001年FDA首次批准rhBNP应用于急性心衰的治疗。多项研究显示其可通过减轻肺动脉锲压、左室舒张压、外周血管阻力等改善患者的血液动力学及呼吸困难症状［11］。但也有研究发现其能增加肾功能损害及病死率［12-13］，考虑主要与应用较大剂量导致的低血压有关［11，14］。

为减少潜在的低血压副作用，本研究应用rhBNP无初始冲击量，以0.5 mg/d的小剂量持续缓慢静脉输注，并配合小剂量的沙库巴曲缬沙坦口服。人为补充rhBNP及减少内源性BNP的降解可以减少内源性proBNP的大量释放，从而使得NTproBNP显著下降。本研究应用上述方案治疗后老年心衰患者舒张压显著下降，收缩压反而有轻度升高趋势，其可能机制与心功能改善后心肌收缩力增强使循环血容量增加及抑制RAAS系统从而改善外周血管阻力有关。本研究显示3组患者经治疗后均显著减轻呼吸困难症状，减少NT-proBNP水平，但实验组改善呼吸困难用时最短，NT-proBNP水平下降程度更大。虽然心功能改善程度三组之间差异无统计学意义，但观察组心功能改善2 ～3级占比大于另外两组，且观察组患者出院前6 min步行距离显著大于另外两组。三组各有3例死亡不良事件，因例数较少，临床意义尚需进一步探讨。单就死亡病例分析发现死亡患者较存活患者年龄更大、NT-proBNP更高，但入院心室率和EF值更低，与国外研究相似［15］。

国外一项研究［16］以NT-proBNP水平指导治疗方案来观察临床效果，结果为中性。出现中性结果的原因考虑为此研究仅仅以降低NT-proBNP水平为导向，但忽略了其他机制对于心衰的作用，比如P物质、缓激肽等［17］，这也可能是单纯补充rhBNP出现阴性结果的原因［18］。PARADIGM-HF和PIONEER-HF在急性失代偿心力衰竭早期应用沙库巴曲缬沙坦减少内源性BNP降解可显著降低NT-proBNP水平及降低病死率和再住院率，具体机制可能与其多重机制有关［19-21］。

虽然多项研究［22］结果显示rhBNP对于急性心衰的治疗并不能改善长期预后，当然也是存在争议的。可能因为其忽视了急性心衰的治疗原则主要为稳定血液动力学以期为后续治疗争取机会而非主要改善长期预后［6］。相对于正性肌力药对于急性心衰长期预后的负面效应，rhBNP具有一定优势［3］。本研究创新点在于基于常规治疗基础上给予小剂量rhBNP快速纠正内源性BNP缺乏，同时联合口服沙库巴曲缬沙坦以升高内源性BNP水平以及发挥其他抗心衰的机制，两者均给予最小剂量从而减少对于血压的不利影响。

综上所述，在老年急性心衰患者中早期联合应用小剂量rhBNP和沙库巴曲缬沙坦可在标准治疗方案基础上进一步降低NT-proBNP水平、改善呼吸困难症状，且不会造成严重低血压等并发症，可以作为老年急性心衰治疗措施的重要改进。本研究不足之处在于研究例数少，观察时间较短，未能进一步探讨其他客观指标，并需要延长随访时间以进一步探讨其对预后的影响。