具有农药活性的查尔酮衍生物研究进展

徐 英，杜晓华

(浙江工业大学 催化加氢研究中心，浙江省绿色农药清洁生产技术研究重点实验室，浙江省绿色农药协同创新中心，杭州 310014)

查尔酮(图1)是植物体内合成黄酮的前体，广泛存在于蔬菜、水果、茶叶和其他植物中。查尔酮及其衍生物具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗氧化、抗真菌、抗虫、抗炎及抗病毒等[1-3]。本文在总结文献的基础上发现查尔酮衍生主要集中在以下几个部分：⑴ 查尔酮A环和B环引入不同基团如羟基、甲氧基、卤素及取代的氨基等；⑵ 查尔酮A环和B环用其他的杂环代替等；⑶ 查尔酮结构中的α,β-烯酮部分可与尿素、硫脲、盐酸羟胺、取代肼等合环生成嘧啶酮、嘧啶硫酮、异噁唑啉、吡唑啉等；⑷α,β-烯酮还可以通过加成、还原、缩合等反应衍生。

图1 查尔酮的结构式

从植物体内提取的查尔酮类化合物多含有羟基及甲氧基等基团，该类化合物具有很好的抑菌效果，如国内登记的具有查尔酮结构的植物源杀菌剂苯丙烯菌酮含有3个羟基，对水稻稻瘟病、苹果腐烂病、早晚疫病、炭疽病等重要植物病害有很好的防效。以天然产物查尔酮为先导化合物，通过活性结构拼接原理，将具有生物活性的基团如杨梅素、嘌呤、喹喔啉及甲氧基丙烯酸酯基团等拼接到查尔酮结构中得到含醚的查尔酮类化合物。该类化合物对霜霉病、疫病、黄瓜花叶病毒及烟草花叶病毒等有较好的抑制作用。用呋喃、噻吩、噻唑、吡啶、噻二唑及二茂铁等杂环取代查尔酮得到含杂环查尔酮衍生物。该类化合物对农作物的多种病菌有很好的抑制作用，部分化合物对黏虫及朱砂叶螨有很好的致死率，具有苯氧乙酸的查尔酮类化合物能抑制苋菜和谷草种子的萌发；含吡唑啉的查尔酮衍生物对菜青虫及斜纹夜蛾幼虫等有很好的致死率，部分化合物兼有抑菌和杀虫活性；经1,4-迈克尔加成得到的γ-硝基酮类化合物具有较高的抗烟草花叶病毒和黄瓜花叶病毒活性；经还原反应得到丙烯醇类化合物对油菜菌核病菌、玉米小斑病菌、灰霉病菌、晚疫病菌、小麦赤霉病菌和水稻纹枯病菌等多种农作物病害有很好的防效。由于查尔酮类化合物包含多个反应活性中心，因此在农药领域对其结构的优化和改造仍在不断的进行中。

1 含不同取代基的查尔酮衍生物

1.1 含羟基、甲氧基及醚的查尔酮衍生物(图2-4)

1994年日本科学家合成含4,6-二甲氧基嘧啶的查尔酮类化合物1，在有效成分用量为250 g/hm2时，对狗尾草防效为100%[4]。2003年，何衍彪等人从飞机草和苦槛蓝中分离得到含羟基和甲氧基的查尔酮类化合物2，在100 mg/L时对小菜蛾成虫的产卵忌避率大于50%，同时该化合物对小菜蛾也具有一定的拒食作用[5]。2004年Svetaz从毛豆中分离得到多酚类查尔酮类化合物3和4，该类化合物对截形炭疽菌的最低抑菌浓度为6.25 mg/L[6]。2009年Nalwar在查尔酮B环3,4,5-位引入甲氧基得到化合物5，在10 mg/L时对棉铃虫的致死率为100%[7]。2010年，张静等人报道了3种查尔酮类似物对斜纹夜蛾幼虫的拒食活性，结果表明4-甲氧基查尔酮的活性大于查尔酮的活性和二氢查尔酮，24 h处理后，3种查尔酮类似物的AFC50分别为0.452、0.524、1.072 mg/mL；在2 mg/mL的供试浓度下，斜纹夜蛾幼虫被处理12 d后的死亡率分别为67.78%、57.4l%和53.33%[8]。2012年，李湘洲等人报道了一类双查尔酮类化合物6，对破坏木材细胞壁的白腐菌的IC50为12.43 mg/L，可用于防止木材腐蚀[9]。

图2 含羟基、甲氧基及醚的查尔酮衍生物1-6

2012年Aly等人报道了含喹啉的查尔酮类化合物7，对棉蚜的LC50为0.831 mg/L，优于对照药剂丁硫克百威[10]。2013年，关丽杰等人从豆科植物补骨脂的干燥成熟果实中提取了一种异补骨脂查尔酮化合物8 (苯丙烯菌酮)，其10%可溶性液剂稀释2 000倍，对水稻稻瘟病的防效为96.3%，对黄瓜灰霉病的防效为94.52%[11]。苯丙烯菌酮可通过破坏病原菌细胞膜、线粒体膜和核膜等膜系统和干扰细胞代谢过程达到杀菌，具有杀菌谱广，对人畜低毒，环境友好，促进生长等特点，目前该产品已取得登记。2015年，肖彩琴等人报道了含酰基硫脲查尔酮衍生物，在0.001 mg/L时，化合物9对油菜籽根长的抑制率为73.01%[12]。

图3 含羟基、甲氧基及醚的查尔酮衍生物7-9

2016年Nguyen报道了查尔酮类化合物10和11是杂草C4磷酸烯醇丙酮酸羧化酶(PEPC)的有效抑制剂。化合物10和11对反枝苋等C4杂草都表现出明显的生长抑制作用，而对油菜等C3类植物没有明显的生长抑制作用[13]。2016-2019年，贵州大学先后报道了一系列查尔酮衍生物的抗病毒及杀菌活性；甘秀海报道了含1,3,4-噁二唑的查尔酮类化合物12，对烟草花叶病毒的EC50为20.9 mg/L，明显优于对照药剂宁南霉素(37.9 mg/L)[14]；王艳娇报道了含嘌呤取代的查尔酮类化合物13，对抗黄瓜花叶病毒治疗活性的EC50为301.1mg/L，优于对照药剂宁南霉素(EC50为343.8 mg/L)，对抗烟草花叶病毒的钝化活性为89.1%，与宁南霉素(89.5%)相当[15]；阮祥辉以杨梅素为先导化合物合成了含查尔酮的杨梅素衍生物14，对柑橘溃疡的EC50为19.9 mg/L，对水稻白叶枯EC50为37.5 mg/L[16]；Zhou等人报道了含嘌呤和苯磺酰胺的查尔酮类化合物15，对烟草花叶病毒表现出良好的灭活活性，其EC50为51.65 mg/L，优于利巴韦林(150.45 mg/L)[17]；薛伟等人报道了含喹喔啉的查尔酮类化合物16，在100 mg/L浓度下，对柑橘溃疡病菌的防效为88.3%，明显高于对照药剂噻菌铜38.5%和叶枯唑54.3%；对水稻白叶枯病菌的防效为90.5%，明显高于对照药剂噻菌铜55.1%和叶枯唑71.5%；对烟草青枯病菌的防效为71.6%，明显高于对照药剂噻菌铜35.1%和叶枯唑53.3%[18]。

2018年Lee报道了含羟基的查尔酮类化合物17和18，在5 mg/L时，对白纹伊蚊3龄幼虫的致死率大于80%[19]。2019年，钱敏等人报道含苯氧乙酸的查尔酮类化合物19，有效成分用量为25 g/hm2处理土壤对苋菜的抑制率为85.3%，对油菜的抑制率为47.4%；茎叶处理时，对油菜的抑制率为100%，对苋菜的抑制率为99.7%[20]。2019年，Wang等人从马齿苋中分离得到4个化合物，其中查尔酮类化合物20与其他组分能协同抑制斜纹夜蛾幼虫的生长。根据斜纹夜蛾中肠组织病理学测定，这些化合物的结合导致斜纹夜蛾中肠结构变形和组织腐烂[21]。

1.2 含甲氧基丙烯酸酯的查尔酮衍生物(图5)

1997年和1999年，陶氏益农将甲氧基丙烯酸酯衍生到查尔酮B环上得到化合物21和22，在300 g/hm2时，对葡萄霜霉病的防效均为95%，化合物21对墨西哥大豆甲虫的致死率为90%[22]，化合物22对番茄晚疫病的抑制率为90%，对小麦叶锈病的抑制率为80%[23]。2007年，Zhao等人将甲氧基丙烯酸酯衍生到查尔酮A环上得到化合物23和24，对黄瓜霜霉病的EC90分别为118.52和113.64 mg/L，优于对照药剂醚菌酯(EC90=154.92 mg/L)[24]。

图4 含羟基、甲氧基及醚的查尔酮衍生物10-20

图5 含甲氧基丙烯酸酯的查尔酮衍生物

1.3 卤素取代的查尔酮衍生物(图6)

2010年Thirunarayanan在查尔酮的A环和B环引入卤素得到化合物25，在200 mg/L时对飞扬阿夜蛾4龄幼虫有拒食作用[25]。2011年Zhang等人报道了化合物26，在1 000 mg/L时，对桃蚜的致死率为72.0%[26]。2012年Pasquale报道了查尔酮类化合物27，对蚊幼虫具有较高的活性[27]，Rakesh报道了化合物27对小菜蛾的LC50为170.24 mg/L[28]。2018年Calderon-Urrea报道了化合物28，与噻吩查尔酮按1∶1的比率混合后，在浓度为10-4～10-6mol/L时能协同杀线虫，对线虫的致死率为100%[29]。

图6 卤素取代的查尔酮衍生物

2 含杂环查尔酮衍生物

2.1 呋喃及噻吩查尔酮衍生物(图7)

2009年，侯太平团队报道了呋喃查尔酮类化合物29，在200 mg/L对水稻纹枯病的抑制率为100%[30]；化合物30在50 mg/L时对棉蚜、菜青虫和蝗虫的致死率分别为100%、86.31%和76.31%，对花生褐斑病菌、稻瘟病菌和玉米大斑病菌的抑制率为100%、96.37%和90.27%[31]；化合物31对水稻纹枯病菌、玉米赤霉病菌、小麦赤霉病菌、番茄灰霉病菌的EC50分别为7.7、11.28、7.79、8.62 mg/L[32]。2010年，Deng等人报道了2'-羟基呋喃查尔酮类化合物32，在7.5 g/hm2对油菜、苋菜都表现出中等的除草活性，但该化合物对黄瓜白粉病菌的杀菌活性较弱，对稻瘟病菌、黄瓜灰霉病菌和黄瓜霜霉病菌均无杀菌活性[33]。2011年，Zhang等人报道了呋喃查尔酮类化合物33，对水稻纹枯病的IC50为1.20 mg/L[26]。2015年Koçyiğit-Kaymakçıoğlu合成了一系列查尔酮及其衍生物，并测定了对1龄埃及伊蚊幼虫的驱避生物活性，结果表明化合物34的LC50为2.58 mg/L，同时该类化合物有抑菌活性[34]。2017年Gross报道了化合物35，对1龄埃及伊蚊幼虫的LC50为0.4 mg/L，对果蝇的LC50为146～214 mg/L[35]。

2019年AL-Sinjari等人报道了噻吩查尔酮类化合物36，对拟谷盗3、5龄幼虫和成虫的LC50分别为0.025、0.034和0.106 mg/L[36]。2019年Chotsaeng报道了苯氧乙酸类查尔酮类化合物37，在1 600 μM能抑制苋菜和谷草种子的萌发，当浓度降至200 μM时对2种植物的萌发和生长都有很好的抑制作用[37]。2019年，唐孝荣等人报道了化合物38和39，化合物38在20 mg/L时，对黏虫24 h的致死率为97.8%，100 mg/L时对朱砂叶螨致死率为98%，0.1 mg/L时对淡色库蚁的致死率为96.7%；化合物39在20 mg/L对黏虫的24 h致死率为100%，100 mg/L时对朱砂叶螨的致死率为96%，0.1 mg/L对淡色库蚁的致死率为93.37%[38]。

图7 呋喃及噻吩查尔酮衍生物

2.2 其他杂环查尔酮衍生物(图8-9)

2002年Gupta报道了化合物40对家蝇表现出优越的引诱活性和杀虫效果[39]。2012年Zhang等人从山核桃壳中分离得到了苯并呋喃类化合物41，在0.1 mg/mL时，对绿脓杆菌和稻瘟病菌孢子萌发的抑制率分别为95.8%和86.7%，略高于对照药剂戊唑醇(91.3%、80.6%)的抑制率[40]。2012年Ranganathan报道了查尔酮类化合物42，在150 mg/L浓度下对昆虫表现出明显的拒食活性[41]。2012年，范志金等人报道了噻二唑尔酮类化合物43，在50 mg/L时对小麦赤霉病的抑制率为74.6%[42]。2013年Thirunarayanan报道了化合物44，在200 mg/L时对蓖麻夜蛾4龄幼虫有明显的拒食活性[43]。2015年Zheng报道了吡啶查尔酮类化合物45对菌核病菌的EC50为15.4 mg/L，对玉米小斑病的EC50为18.1 mg/L[44]。

图8 杂环查尔酮衍生物40-45

2017年，范志金等人报道了噻唑查尔酮类化合物46和47，化合物46在50 mg/L对花生褐斑菌的抑制率为80.95%，化合物47在100mg/L对蚜虫的致死率为69.53%[45]。2017年Shao报道了香豆素查尔酮类化合物48，在20 mg/L时对埃及伊蚊4龄幼虫的致死率为100%[46]。2017年，娄永根等人报道了苯并呋喃类衍生物化合物49，在20mg/L时水稻褐飞虱若虫存活率明显下降[47]。2018年Pessoa报道了三唑基查尔酮类化合物50，该类化合物对豆类植物炭疽病有一定的防效[48]。2019年Yadav等人报道了二茂铁查尔酮类化合物51，对番茄早疫病菌的ED50为29.9 mg/L，化合物52在72 h对线虫的LC50为4.55 mg/L，化合物53对番茄灰霉病的ED50为23.24 mg/L[49]。

图9 杂环查尔酮衍生物46-53

3 α,β-烯酮环化的查尔酮衍生物

3.1 含吡唑啉的查尔酮衍生物(图10-13)

α,β-烯酮与各类肼反应得到含吡唑啉的查尔酮衍生物。1978年Van报道了化合物54在3 mg/L时对马铃薯甲虫幼虫和菜青虫的致死率大于90%[50]。1979年Grosscurt报道了化合物55在0.03 mg/L对埃及斑蚊、3 mg/L对菜青虫和1 mg/L对马铃薯甲虫幼虫的致死率均大于90%[51]。1994年Tsuboi报道了化合物56在40 mg/L时对斜纹夜蛾幼虫的致死率为100%[52]。1998年，刘天麟报道了取代吡唑啉衍生物57，在1 500 g/hm2苗前处理燕麦，对其抑制率为70%[53]。

图10 α,β-烯酮与各类肼反应生成含吡唑啉的查尔酮衍生物

图11 含吡唑啉的查尔酮衍生物54-57

1999年Ross等人通过查尔酮与甲基肼反应得到吡唑啉衍生物，再引入甲氧基丙烯酸酯活性基团得到化合物58。化合物58在300 g/hm2时，对小麦叶锈病的抑制率为90%，对二斑叶螨的致死率为90%[54]。2008年，Zhao等人通过在N-乙酰基-3,5-二芳基吡唑啉的结构中引入甲氧基丙烯酸酯，合成了一种同时具有杀菌和杀虫活性的吡唑啉型先导化合物，如化合物59对黄瓜霜霉病和白粉病的IC50分别为26.6、57.6 mg/L，同时，对黏虫也具有良好的杀虫活性，LC50为26.6 mg/L[55]。

图12 含吡唑啉的查尔酮衍生物58和59

2004年，张耀谋等人报道了双噻吩取代的吡唑啉衍生物60，在有光照和无光照下用量为80 mg/L时对稗草的根长、茎长和鲜重抑制率均为100%，光照下对稗草根长的IC50为4.46 mg/L，光活化比为2.69，具有较好的光活化除草活性[56]。2007年，刘新华等人报道了化合物61在50 mg/L时，对水稻纹枯病的抑制率为60.3%，对稻瘟病菌的抑制率为69.2%[57]，化合物62对水稻纹枯菌和稻瘟病菌的抑菌率分别为55.2%和57.1%[58]。2012年Deng等人报道了双呋喃取代的吡唑啉类化合物63和64，对水稻纹枯病菌的EC50分别为3.46 mg/L和3.20 mg/L，优于对照药剂多菌灵的4.36 mg/L[59]。2014年Luo等人对化合物60进行了优化得到联噻吩取代的吡唑啉衍生物65，在0.5%的剂量下用紫外线照射时，比在黑暗中更具细胞毒性，对斜纹夜蛾的致死率为90.5%，紫外-可见光照射增强了共轭物的抑制活性，可作为新型光激活性农药的候选化合物[60]。

图13 含吡唑啉的查尔酮衍生物

3.2 其他α,β-烯酮环化的查尔酮衍生物(图14-15)

商品化除草剂燕麦枯是以查尔酮为先导合成的。1997年Abdel-Rahman报道了化合物66在1%对棉铃虫的致死率为100%[61]。2008年Prakash报道了化合物67在1 000 mg/L对3种植物病原真菌蠕虫孢子菌、尖孢镰刀菌及交替孢镰刀菌的防效分别为77.0%、64.2%及77.3%[62]。2010年Upadhyay报道了化合物68对绿豆象的LC50为36 mg/L[63]。2013年吕亮等人报道了化合物69是以查尔酮为先导合成的，在10 mg/L对黏虫的致死率为80%[64]。2016年，张会报道了查尔酮类化合物与叠氮化钠及芳烃反应生成三唑类化合物70，当浓度为100 mg/L时，对棉花枯萎病菌、柑橘炭疽病菌、小麦全蚀病菌的抑制率分别为74%、80%、44%[65]。

图14 燕麦枯及α,β-烯酮环化的查尔酮衍生物66-70

2016年，李天先报道了查尔酮与邻氨基苯硫酚发生反应得到基于查尔酮导向的苯并硫氮杂卓类化合物71，其抗烟草花叶病毒的EC50为184.939 mg/L[66]。2017年，唐孝荣等人报道了化合物72对黏虫的LC50为10.1 mg/L，在100 mg/L对水稻纹枯病菌抑制率为100%，对小麦赤霉病菌抑制率为96.7%，对玉米小斑病菌抑制率为93.2%，对油菜菌核病菌抑制率为94.8%[67]。2018年Rizk等人报道了化合物73和74，在500 mg/L对小菜蛾和棉铃虫的致死率均为100%[68]。2018年Shaymma报道了一系列含芳基的8-氮杂香豆素类化合物75和76，对棉铃虫的LC50分别为24.01mg/L和194.38 mg/L[69]。

图15 α,β-烯酮环化的查尔酮衍生物71-76

4 其他查尔酮类衍生物

4.1 迈克尔加成衍生物

2014-2017年，宋宝安团队以取代的查尔酮为起始原料，经1,4-迈克尔加成反应，合成了一系列查尔酮衍生物(图16-17)。含喹唑啉的查尔酮与硝基甲烷反应得到γ-硝基酮类化合物77，在500 mg/L时，对烟草花叶病毒和黄瓜花叶病毒病的治疗活性优于对照药剂宁南霉素[70]；含喹唑啉的查尔酮与亚酸二乙酯反应得到化合物78，在500 mg/L对黄瓜花叶病毒病的预防性为57.4%，治疗率为42.6%[71]；含1,1-二氯丙烯的查尔酮衍生物79，对烟草花叶病毒的EC50为45.6 mg/L，与宁南霉素(46.9mg/L)相当，优于利巴韦林(145.1mg/L)[72]；以含吡啶的查尔酮为起始原料，经迈克尔加成反应，合成了含吡啶γ-硝基酮衍生物，抗细菌活性试验表明，S体的活性高于R体的，化合物80 (S)在100 mg/L对水稻白叶枯的防治效果为100%，优于叶枯唑55%，R体的防治率为65%[73]。生物活性构效关系表明，在查尔酮的β不饱和碳上的迈克尔加成产物具有较高的抗烟草花叶病毒和黄瓜花叶病毒活性。

图16 以取代的查尔酮为起始原料的1,4-迈克尔加成反应

图17 迈克尔加成衍生物77-80

4.2 还原衍生物

2016年，唐孝荣等人将噻吩或呋喃取代的查尔酮还原后得到丙烯醇类化合物(图18-19)，在150 mg/L时，化合物81对油菜菌核病菌、玉米小斑病菌、番茄灰霉病菌、马铃薯晚疫病菌、柑橘绿霉病菌、小麦赤霉病菌和水稻纹枯病菌的抑制率分别为100%、92.7%、94.6%、83.8%、86.1%、71.4%和78.3%[74]。化合物82对油菜菌核病菌、玉米小斑病菌、番茄灰霉病菌、马铃薯晚疫病菌、柑橘绿霉病菌、小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌的抑制率分别为100%、95.6%、100%、76.9%、73.8%、83.2%和87.3%[75]。化合物83对油菜菌核病菌、玉米小斑病菌、番茄灰霉病菌的抑制率为100%、100%和100%[76]。化合物84对油菜菌核病菌、玉米小斑病菌和番茄灰霉病菌的抑制率分别为100%、93.6%和98.1%[77]。

图18 噻吩或呋喃取代的查尔酮还原反应

图19 查尔酮还原衍生物81-84

4.3 其他查尔酮衍生物

1997年Abdel-Rahman将取代的查尔酮烯键与溴素加成得到α,β－二溴查尔酮衍生物85，在1%浓度下对棉铃虫致死率为100%[61]。2008年，侯太平等人报道了α,β－二溴呋喃查尔酮类化合物86，在50 mg/L对稻瘟病菌和水稻纹枯病菌的抑制率分别为90.30%和93.45%[78]。2007年Zakharychev报道了含三氮唑的查尔酮衍生物化合物87和88，在30 mg/L对苹果黑星病菌的抑制率均为99%，对水稻恶苗病菌的抑制率分别为90%和99%，对尖孢镰刀菌的抑制率分别为90%和99%[79]。2009年，李春芳等人报道了化合物89在50 mg/L对小麦赤霉病、番茄早疫病和苹果轮纹病的抑制率分别为41.2%、53.3%和52.3%[80]。2012年，戴红等人报道了含2-取代-1,3-噻唑烷的查尔酮类化合物，在50 mg/L时，化合物90对小麦赤霉病和番茄早疫病的抑制率分别为61.7%和55.2%[81]。2016年，唐孝荣等人报道了的化合物91和92在200 mg/L时，对油菜菌核病菌的抑制率分别为76.8%和84.9%，对玉米小斑病菌的抑制率分别为95.8%和100%，对番茄灰霉病菌的抑制率分别为92.3%和100%[82-83]。2016年Thirunarayanan将查尔酮烯键环氧化得到化合物93，在200 mg/L时，对蓖麻夜蛾4龄幼虫有拒食作用[84]。

5 结束语

本文简单介绍了具有农药活性的查尔酮衍生物研究进展。查尔酮类化合物及其衍生物广泛存在于多种植物内，天然查尔酮类化合物具有多种生物活性，查尔酮结构特殊且存在多个反应位点，因此以查尔酮为先导，对其苯环及α,β-烯酮部分进行衍生，引入羟基、醚、杂环、稠环及甲氧基丙烯酸酯等基团，可得到具有较好杀虫、杀菌、除草及抗病毒的化合物。特别是近几年贵州大学报道的查尔酮衍生物表现出高效的抗黄瓜花叶病毒或烟草花叶病毒活性。随着新结构及不同防治对象的引入，开发绿色高效农药活性的查尔酮衍生物将有更广阔的空间。

图20 查尔酮衍生物85-93