沙库巴曲缬沙坦治疗冠心病并慢性心力衰竭的临床观察

尹承华 刘英 贾治生

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由多种原因造成心脏结构、功能发生改变而引起的一组复杂的临床综合征，表现为心室收缩和/或舒张功能受损[1]。CHF是多种心脏疾病发展的晚期阶段，可威胁患者的生命，严重影响患者的生存质量。目前药物治疗是慢性心力衰竭的主要治疗手段，其中血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）如盐酸贝那普利或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor antagonists，ARB）如缬沙坦广泛应用于CHF的治疗，其可以阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），从而延缓心室重构，改善心功能。沙库巴曲缬沙坦是近年来应用于临床治疗CHF的新型药物，它是血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI），具有拮抗RAAS系统及利钠肽系统（natriuretic peptides，NPS）双重作用，可以进一步抑制心室重构，改善心功能，且应用过程中导致血管神经性水肿、低血压等不良反应较缬沙坦无显著增高[2-3]。本研究采用6 min步行试验（6-minute walk test，6MWT）距离、N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptid，NTproBNP）及左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）作为评价指标，比较沙库巴曲缬沙坦用于CHF治疗效果是否优于盐酸贝那普利或缬沙坦，为临床慢性心力衰竭的药物治疗提供更多依据。现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1-9月本院心内科一病区收治的冠心病并慢性心力衰竭患者92例为研究对象，（1）纳入标准：①明确诊断为冠心病的患者，且符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中慢性心力衰竭诊断标准[1]；②有胸闷、喘憋等心衰症状，根据纽约心脏协会心功能（NYHA）分级[1]，心功能处于Ⅱ～Ⅳ级；③超声心动图提示心脏有扩大征象，且LVEF<50%；④收缩压≥90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒张压≥60 mm Hg；⑤具有良好的依从性，自愿接受药物治疗，能取得随访配合者。（2）排除标准：①肥厚型心肌病、扩张型心肌病、心脏瓣膜病、乳头肌功能不全、室壁瘤等原因所致心力衰竭的患者；②肾功能明显异常，且肾小球滤过率（eGFR）<30 mL/（min·1.73 m2）；或合并有重度肝损害、自身免疫性疾病、恶性肿瘤患者；③合并脑血管疾病、精神神经系统疾病者；④血压不能耐受ACEI/ARB药物治疗的患者；⑤既往应用ACEI/ARB治疗时出现血管神经性水肿或伴有其他不可耐受的副作用的患者；⑥急性失代偿性心衰患者；⑦血清钾≥5.2 mmol/L。根据患者的入院顺序，按照性别、年龄、病程、合并症等组间均衡的原则，分为ARNI组（n=45）与ACEI/ARB组（n=47）。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》，并在患者入院时与患者或近亲属签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会同意。

1.2 治疗方法 两组患者根据心功能分级情况指导休息或适当活动，严格限制水、钠盐的摄入，在给予利尿剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类等常规治疗心力衰竭药物的基础上，ARNI组：口服沙库巴曲缬沙坦（生产厂家：Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private.Ltd.，批准文号：国药准字J20190002，规格：100 mg/片），25～50 mg/次，2次/d，后续治疗中根据患者的血压及其耐受情况，逐步调整剂量至患者最大耐受剂量200 mg/次，2次/d；ACEI/ARB组：口服缬沙坦胶囊（生产厂家：北京诺华制药有限公司，批准文号：国药准字H20040217，规格：80 mg/粒）或盐酸贝那普利（生产厂家：北京诺华制药有限公司，批准文号：国药准字H20030514，规格：10 mg/片），根据患者血压及心功能情况逐渐调整用量至最大耐受量（不超过说明书使用范围）。所有患者出院后均定期随访3个月。

1.3 观察指标与评价标准 （1）比较两组患者的治疗效果。根据患者症状、体征及心功能分级变化情况对临床治疗效果进行综合评价，显效：胸闷、憋喘等心力衰竭症状及肺底湿啰音、水肿等体征控制较好，NYHA心功能分级改善≥2级；有效：胸闷、憋喘等心力衰竭症状及肺底湿啰音、水肿等体征基本控制，NYHA心功能分级改善1级；无效：经治疗后胸闷、憋喘等心力衰竭症状未得到控制甚至加剧，肺底湿啰音、水肿等体征改善不明显甚至加重，NYHA心功能分级无改善甚至恶化[4]。临床总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）比较两组的6MWT。选用6MWT距离评估患者运动耐量，可以间接反映心功能情况[5]。所有患者治疗前及出院后3个月分别进行6MWT，并由专人记录试验的结果。（3）比较两组的NT-proBNP水平。采集患者清晨空腹全血，NT-proBNP测定采用酶联免疫吸附法，专人记录患者治疗前及出院后3个月的检测结果。（4）比较两组的LVEF。患者治疗前及出院后3个月时行心脏彩超检查，由专人操作SIEMENS ACUSON SC2000彩色多普勒超声完成，测定并记录患者左室射血分数，评估心功能情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 ARNI组男28例，女17例，年龄53～82岁，平均（68.45±7.62）岁，病程3～11年，平均（6.72±2.03）年；ACEI/ARB组男31例，女16例，年龄51～82岁，平均（66.89±7.45）岁，病程3～10年，平均（6.83±2.07）年。两组性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床效果比较 出院后3个月，ARNI组的临床总有效率高于ACRI/ARB组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组患者临床效果比较 例（%）

2.3 两组治疗前后6MWT、NT-proBNP、LVEF比较 治疗前，两组6MWT、NT-proBNP、LVEF比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；出院后3个月，两组6MWT、LVEF均较治疗前提高，NTproBNP均较治疗前下降（P<0.01），且ARNI组6MWT、LVEF均优于ACEI/ARB组，NT-proBNP低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）。见表2。

表2 两组治疗前后NT-proBNP、6MWT、LVEF比较（±s）

表2 两组治疗前后NT-proBNP、6MWT、LVEF比较（±s）

*与本组治疗前比较，P<0.01；#与ACEI/ARB组出院后3个月比较，P<0.01。

3 讨论

慢性心力衰竭是多种心血管疾病的终末阶段，病情易反复并呈逐渐恶化状态，严重影响患者的生存质量。CHF具有复杂的病理生理过程，在心力衰竭发生、发展中神经内分泌系统的激活起着重要作用，其中以交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）、RAAS及NPS为主要组成部分。临床认为SNS、RAAS过度兴奋，可以导致心肌重构，是引起慢性心力衰竭的根本原因[6-7]。根据病理生理机制的研究，CHF的治疗已经从短期改善血流动力学状态转变为长期改善神经内分泌功能，进而提高衰竭心脏的生物学功能，近年来有临床学者提出了应用三类神经内分泌系统拮抗剂治疗心力衰竭，为CHF的治疗开启了新时代[8]，临床实践证明心力衰竭的药物治疗能一定程度改善预后和降低死亡率[9-10]。

2014年欧洲心脏病学会（ESC）年会公布的PARADIGM-HF试验结果改变了心力衰竭的治疗格局[11]，拓宽了通过神经内分泌抑制作用治疗心力衰竭的思路，指出心力衰竭治疗的新方向是多系统调节、多靶点治疗[12]。ARNI是新近研究出的具有拮抗血管紧张素受体和抑制脑啡肽酶双重作用的药物，代表药物为沙库巴曲缬沙坦。基于PARADIGM-HF研究，2014年欧美指南将沙库巴曲缬沙坦早期用于心力衰竭患者的治疗作为Ⅰ类推荐[13]。2017年美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）以及美国心力衰竭学会（HFSA）以及2018年中国医师协会心力衰竭专业委员会分别对各自的心力衰竭指南进行了更新[14]，均指出对于NYHA分级Ⅱ或Ⅲ级且射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，推荐应用ARNI替代ACEI或ARB，可以进一步延缓心力衰竭的发展，降低心力衰竭住院率和心血管死亡事件，但对于射血分数中间值和射血分数保留的心力衰竭患者，使用沙库巴曲缬沙坦的疗效尚需要更多的临床试验去验证。

慢性心力衰竭患者出院后的3个月内称为心力衰竭易损期，此时期心衰再入院率较高，且全因死亡的风险在出院后第1个月内是未因心力衰竭住院患者的6倍，在出院后第1～3个月降低至4倍多，该风险会随着出院时间的延长而逐渐降低[15-16]。因此本文将慢性心衰患者出院后3个月作为研究的时间点，除临床症状与体征外，选择了6MWT、NTproBNP、LVEF为观察指标。6MWT主要用于评估患者的运动耐量；NT-proBNP是临床中应用比较广泛的评价心力衰竭的血清学指标，多项研究表明，其升高的程度与心力衰竭的严重程度呈正相关，具有较好的评价心功能的临床意义[17-19]；LVEF是直接反映左室收缩功能的超声指标。

本研究通过观察冠心病并CHF患者在应用常规治疗心力衰竭的药物基础上，服用沙库巴曲缬沙坦后心力衰竭症状、体征及心功能分级的改善情况，以及6MWT、NT-proBNP、LVEF的变化，与以β受体阻断剂、ACEI/ARB、醛固酮受体拮抗剂为组合的“金三角”心力衰竭治疗方案相比较，目的在于寻求可以进一步抑制心肌重构、改善心力衰竭症状、提高生存质量的药物，为慢性心力衰竭的治疗提供更多临床依据。本研究结果显示，出院后3个月，两组6MWT、LVEF均较治疗前提高，NT-proBNP均较治疗前下降（P<0.01），且ARNI组6MWT、LVEF均高于ACEI/ARB组，NT-proBNP低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01），提示沙库巴曲缬沙坦对比缬沙坦或盐酸贝那普利治疗心衰药物能更好地改善心肌重构，进一步改善心力衰竭的临床症状，具有更好的远期效果。另外患者6MWT的改善，证明沙库巴曲缬沙坦较缬沙坦或盐酸贝那普利能进一步改善患者的运动耐量。

综上所述，冠心病并慢性心力衰竭患者在常规治疗心力衰竭药物的基础上应用沙库巴曲缬沙坦治疗，与缬沙坦或盐酸贝那普利相比较，可以进一步改善心衰症状，提高心功能，临床可推广应用。