CDKL5基因新生变异致早发性癫痫脑病1例报告

钟 忆 束晓梅

遵义医科大学附属医院儿科（贵州遵义 563003）

早发性癫痫脑病是指新生儿期或婴儿早期出现的持续性痫性发作伴异常脑电活动，导致认知、运动全面发育落后，并可伴有孤独症谱系障碍等灾难性神经系统后遗症。已证明细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5（cyclin-dependent kinase-like 5，CDKL5）基因是早发性癫痫脑病2型的致病基因。国内外关于CDKL5基因相关的早发性癫痫脑病以女性患者报道为多，男性极少。本文回顾分析1 例诊断明确的CDKL 5基因新生变 异相关的早发性癫痫脑病男性患儿的临床及基因变异特点。

1 临床资料

患儿，男，出生41天时因反复抽搐10余天于贵州省遵义医学院附属医院儿科门诊就诊。患儿自生后30天起无明显诱因出现抽搐发作，表现为双目凝视，全身强直伴或不伴阵挛，持续数10秒，每日4、5次，痉挛发作，觉醒后成串点头及双上肢上抬。追问病史，1个月时出现四肢不自主运动，清醒期明显，入睡消失。患儿系G1P1，围生期无异常，家族史无特殊。体格检查：头围35 cm，神清，精神差，面容无特殊，皮肤未见异常，心肺腹无异常，可见口部自动症，四肢徐动不停，四肢肌张力低，双侧膝反射亢进，病理征（-）。实验室检查：血常规、血生化、甲状腺功能、血和尿代谢物检查等均无异常。脑干听觉诱发电位无异常。染色体核型46 XY。头颅核磁共振成像（MRI）未见异常。视频脑电图可见醒睡各期多量多灶性棘波、尖波、尖慢波散发或簇发，中央顶区为著，捕捉到9次痉挛发作，12次局部肌阵挛发作。

患儿先后予丙戊酸钠、托吡酯、氯硝安定、皮质激素等治疗，发作未控制，且逐渐演变为难以控制的痉挛性发作，合并清醒期四肢不自主徐动，激动时明显（2岁时好转）。伴有运动、语言及认知发育极度落后，2岁半仍没有语言发育及运动发育，不能抬头、不会注视、不认识人、逗笑不能、不会发音、不会独坐。

为明确诊断，经医院伦理审核及家长知情同意后，采集患儿及其父母外周血，应用疾病基因靶向二代测序技术行癫痫基因检测。采用北京康旭医学检验所设计的基因测序包，建立文库并对全部癫痫相关基因的编码区，包括外显子及外显子与内含子交界区进行测序。结果显示，患儿CDKL5基因发生c.416A＞G变异，该变异导致第139 号谷氨酸（Glu）变为甘氨酸（Gly）（p.Glu139Gly），为错义变异。Sanger测序验证示其父母CDKL 5基因均未发现上述变异，为新生变异（图1）。此变异尚未见文献报道，不属于多态性变化，在1000 Genomes、dbSNP、gnomAD_genome、ExAC 和esp 6500 数据库中亦没有发现。应用SIFT、Polyphen2、MutationTaster 3种软件进行预测，结果均为有害，该变异可改变蛋白质特性，影响蛋白质功能，为致病性变异。

图1 CDKL5 基因检测结果

2 讨论

CDKL 5基因变异相关的早发性癫痫脑病是一种X连锁显性遗传病，其核心症状为新生儿期或者婴儿期出现癫痫，伴有严重的精神发育迟滞。CDKL5基因定位于X 染色体，2003 年首次证明与早发惊厥相关，目前报道已有超过100 种CDKL 5基因变异。CDKL 5基因变异涵盖的表型谱广泛，包括Hanefeld型不典型Rett 综合征、X-连锁婴儿痉挛症、孤独症谱系障碍及非特异性早发癫痫脑病，目前统称为CDKL 5基因相关疾病 (CDKL5-related disorders)。本例患儿为非特异性早发癫痫脑病。

CDKL 5基因变异相关的早发性癫痫脑病的患病率存在显著的性别差异，女性为男性的12倍[1]。国内外相关报道主要为女性，男性极少，国内仅6例男性报道[2-5]。男女患病率的差异可能是CDKL5基因变异对男性胚胎产生致命性损害所致[6]。此外，男性患儿的表型更严重[7-9]，癫痫发作频率更高，最后几乎都发展为难治性癫痫，并伴有严重的精神运动发育迟滞，部分在婴幼儿期夭折。女性患儿临床表型较轻可能是X染色体随机失活所致，女性患儿的另一条野生型X染色体能够起到一定的代偿作用，部分女性患儿的癫痫可得到控制，能够独坐、独走，手保留部分简单功能。

本例男婴30天时出现强直、痉挛、肌阵挛等多种形式癫痫发作，多种抗癫痫药物控制不良，后演变为难以控制的痉挛性发作，伴有运动、语言及认知发育极度落后，至今2 岁半语言发育及大运动发育明显落后。本例患儿另一个突出表现为清醒时的四肢不自主徐动。有报道，本病患儿可表现有口部自动症及类似于Rett综合征的手刻板运动，未见以手足徐动症为突 出表现的报道，是否与该位点变异相关尚需进一步研究。

据报道，本病临床表型的严重度与基因变异所在位点有关，CDKL5基因编码1 071个氨基酸（21个外显子），N 端编码具有激酶活性的磷酸化蛋白，C 端对CDKL 5的表达主要起负反馈调节作用[10-11]。有研究者将CDKL5基因变异分成a、b、c、d 4组，a、b组变异位于N 端激酶活性区域，影响蛋白激酶活性，表型较为严重；c、d组变异位于C端，可保留部分蛋白激酶活性，表型较轻，大运动、语言功能都较a、b组好[12]。本例患儿第416号氨基酸错义突变，为b组，变异位点位于激酶活性区域，故表型严重。

综上，本例男性患儿CDKL 5基因c.416 A＞G 突变具有严重的致病性，可引起早发性癫痫脑病，最终发展为难治性癫痫伴严重的智力迟钝和运动语言发育障碍，临床还可表现为手足徐动。