银杏叶提取物联合丁苯酞对帕金森痴呆病人认知功能、神经功能的影响

陆博逊，万 鹏

帕金森病是临床常见的一种神经系统功能退行性病变，常发生于老年人群中，主要临床表现为自主神经功能紊乱、认知功能改变、运动不协调及精神障碍等。随着病情进一步发展，帕金森病进展为帕金森痴呆，病人不仅表现为运动功能丧失，认知功能也明显降低[1]。目前，多巴胺是治疗帕金森病的常用药物，但长期服用可能产生异动症。丁苯酞是治疗脑卒中的新型药物，在治疗脑血管疾病中应用广泛，能改善脑神经代谢并减轻神经系统损伤程度[2]。银杏叶提取物属于中药制剂，具有多种生理活性，可保护心血管系统，改善脑和外周神经系统血液供应[3-4]。本研究观察银杏叶提取物联合丁苯酞对帕金森痴呆病人认知功能、神经功能的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究为前瞻性临床研究，选取2017年5月—2018年10月北京世纪坛医院神经内科收治的帕金森痴呆病人，根据纳入及排除标准筛选入组样本，并采用倾向性评分匹配法进行入组样本匹配，成功配对40对，共80例病人。纳入标准：符合国际通用帕金森临床诊断标准[5]；经影像学检查确诊；临床表现为运动减少且缓慢，肌强直静止性震颤；无锥体束征。排除标准：严重精神疾病；严重认知障碍；严重肝、肾功能障碍；严重器质性疾病；继发性帕金森综合征。将80例病人根据治疗方案分为观察组和对照组。对照组40例，男28例，女12例；年龄56～77(61.6±10.5)岁；病程1～11(7.5±2.8)年；临床症状分型：僵直少动型15例，震颤型20例，混合型5例；Hoehn-Yahr分级标准：Ⅱ级16例，Ⅲ级12例，Ⅳ级8例，Ⅴ级4例。观察组40例，男26例，女14例；年龄55～78(62.1±10.7)岁；病程1～11(7.7±2.9)年；临床症状分型：僵直少动型14例，震颤型18例，混合型8例；Hoehn-Yahr分级标准：Ⅱ级15例，Ⅲ级10例，Ⅳ级8例，Ⅴ级7例。两组临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均给予改善肌张力、抗抑郁常规治疗。对照组在常规治疗基础上给予丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司生产，国药准字：H20050299)每次200 mg，每日3次口服。观察组在丁苯酞治疗基础上给予银杏叶提取物片(Dr.Willmar Schwabe GmbH & Co.KG，注册证号：H20090296)每次2片，每日3次口服。两组均连续用药8周。

1.3 观察指标

1.3.1 帕金森病评定量表(UPDRS) UPDRS包括4个维度、42个条目，评定病人总体状态，总分200分，分值越高提示帕金森病症状越明显[6]。

1.3.2 蒙特利尔认知评估量表(MoCA) MoCA包括8个认知领域、11个检查项目，总分30分，评分越高提示病人认知功能越佳，总分≥26分为正常[7]。

1.3.3 简易精神状态量表(MMSE)评分 MMSE评分包括定向力、记忆力、注意力、计算力等6个项目，总分30分，小学学历MMSE评分≤17分为痴呆，中学及以上学历MMSE评分≤24分为认知功能缺损[8]。

1.3.4 日常生活活动能力(ADL)评分 ADL可用于评价病人日常生活活动能力，总分100分，分数越高提示病人自理能力越强[9]。

1.3.5 生化指标 采用免疫比浊法测定C反应蛋白(CRP)水平，采用酶联免疫吸附法测定重组人帕金森病蛋白7(PARK7)、神经营养因子-3(NT-3)、脑源性神经营养因子(BDNF)水平。

1.4 收集方法 统计并比较两组治疗前、治疗4周后、治疗8周后UPDRS、MoCA、MMSE、ADL评分及血清CRP、PARK7、NT-3、BDNF水平。

2 结 果

2.1 两组治疗前后UPDRS、MoCA、MMSE、ADL评分比较 两组UPDRS、MoCA、MMSE、ADL评分均随治疗时间不同，出现明显变化，差异均有统计学意义(P<0.05)。组间UPDRS、MoCA、MMSE、ADL评分比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；分组与观察时间存在交互作用，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗前，两组UPDRS、MoCA、MMSE、ADL评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，两组UPDRS评分较治疗前降低，两组ADL评分较治疗前升高，观察组MoCA、MMSE评分较治疗前升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗8周后，两组UPDRS评分较治疗4周后降低，MoCA、MMSE、ADL评分较治疗4周后升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；且观察组UPDRS评分低于对照组，MoCA、MMSE、ADL评分均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1、表2。

表1 两组治疗前后UPDRS、MoCA、MMSE、ADL评分比较(±s) 单位：分

表2 治疗前后UPDRS、MoCA、MMSE、ADL评分重复测量方差分析结果

2.2 两组治疗前后CRP、PARK7、NT-3、BDNF水平比较 两组CRP、PARK7、NT-3、BDNF水平均随检测时间不同，出现明显变化，差异均有统计学意义(P<0.05)。组间CRP、PARK7、NT-3、BDNF水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；分组与观察时间存在交互作用，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前，两组CRP、PARK7、NT-3、BDNF水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，两组CRP、PARK7水平较治疗前降低，NT-3、BDNF水平较治疗前升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗8周后，两组CRP、PARK7水平较治疗4周后降低，NT-3、BDNF水平较治疗4周后升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；且观察组CRP、PARK7水平低于对照组，NT-3、BDNF水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3、表4。

表3 两组治疗前后CRP、PARK7、NT-3、BDNF水平比较(±s)

表4 治疗前后CRP、PARK7、NT-3、BDNF水平重复测量方差分析结果

2.3 不良反应 治疗期间，两组均未发生肝肾功能损害。对照组发生轻度胃肠道反应1例，头痛1例；观察组发生头晕1例。所有病人未经治疗均自行缓解。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

流行病学资料显示，我国有超过500万例帕金森病病人，随着人口老龄化日趋严重，帕金森病发生率逐年升高[10]。帕金森病的治疗和康复方法是临床研究热点，也是学者们关注的重要课题。银杏叶用药历史悠久，其功效最早记载于《神农本草经》，具有润肺、平喘、止咳等功效。有研究显示，银杏叶提取物EGb761具有多种生理功能，通过清除自由基、消除管壁沉淀成分、降低血管脆性和血液黏度、改善心脑血液循环、防止动脉硬化等作用发挥抗心脑血管疾病的药理学功能[11]。

银杏叶提取物能消除自由基生成，抑制细胞膜脂质过氧化；防止血栓形成和抗血小板聚集；改善并促进脑部血液循环及脑细胞代谢；增强红细胞变形能力，降低血液黏度；降低过氧化脂质产生，提高红细胞超氧化物歧化酶(SOD)活性[12]。卫飞等[13]研究银杏叶提取物对帕金森病病人血清黑质二价金属离子转运蛋白、葡萄糖调节蛋白75及神经功能的影响，结果发现，银杏叶提取物能明显降低帕金森病人黑质二价金属离子转运蛋白水平，提高葡萄糖调节蛋白75水平，改善认知功能。尹俊锋等[14]采用银杏叶胶囊联合丁苯酞治疗帕金森伴抑郁、睡眠障碍，结果显示，该治疗方案能有效改善帕金森症伴抑郁、睡眠障碍病人抑郁症状和睡眠障碍。

本研究将银杏叶提取物用于帕金森病痴呆病人的治疗，结果发现，病人UPDRS、MoCA、MMSE、ADL评分均随观察时间不同出现明显变化。这些量表评分变化优于未使用银杏叶提取物的对照组。说明在改善帕金森痴呆病人临床症状、认知功能、精神状态、生活能力方面，银杏叶提取物均表现出明显优势。

CRP为机体急性期反应蛋白，是机体非特异性炎性反应的敏感标志物，通过参与机体炎性系统、补体系统、免疫系统等多种途径诱导机体氧化应激反应。PARK7具有抗氧化应激反应的功能，与帕金森病进展密切相关。神经系统损伤后机体大量释放PARK7以减少活性氧介质对神经元损伤。NT-3通过提高自由基代谢及促进钙离子平衡等，改善自由基兴奋引起的神经损伤。BDNF具有保护神经细胞、改善学习和记忆能力功能。李维钫[15]研究发现，BDNF与帕金森痴呆发病机制有关，相应的治疗药物通过有效上调血清BDNF水平发挥保护帕金森痴呆病人认知功能。本研究结果发现，治疗后，CRP、PARK7、NT-3、BDNF水平均随观察时间不同出现明显变化，CRP、PARK7随治疗时间呈下降趋势，NT-3、BDNF随治疗时间进展呈升高趋势。说明治疗后帕金森痴呆病人机体炎症水平和氧化应激水平均得到控制，神经损伤程度减轻。上述改变在使用银杏叶提取物的观察组病人中更明显。

综上所述，银杏叶提取物联合丁苯酞能有效改善帕金森痴呆病人认知功能、神经功能，提高生活能力，其机制可能是通过降低氧化应激对神经系统的损伤而发挥作用。该治疗方案临床疗效较好，安全性较高。