冠状动脉中度狭窄进行性加重的血流动力学风险因素分析

谢艳辉，祝万洁，宋恒良，肖明洋，李贵琦，董静，张娟，万大国

冠心病是发达国家高发病率和死亡率的主要疾病之一，在发展中国家其发病率也在不断攀升，但冠心病的基本机制还不够明确。当前普遍认为冠心病是一种与炎症相关的疾病[1-3]，但是血流动力学相关因素在冠心病的发生发展中具有重要的作用，有研究表明低壁面切应力（wall shear stress，WSS）血流分布区域更易于动脉粥样硬化的形成[4-6]。而处于动脉分叉处或弯曲较大处血管附近紊乱的血流与动脉粥样硬化的形成和内膜增厚有关[7-9]。既往评估血管血流动力学的方式是通过一些有创的方式，高的检查费用和有创导致很多患者缺乏好的依从性，因此很难通过这种方法来观察血管内的血流动力学特征变化。

计算流体力学（computational fluid dynamics，CFD）技术则是一种无创的数学模拟方法，广泛用于模拟冠状动脉的血流情况，可应用于动脉粥样硬化斑块的发生、识别高危斑块和斑块进展方面，尤其是近年随着个体化CFD 技术的发展，冠状动脉的三维重建也越来越多的用于动脉内血流动力学的研究和预测[5，10-14]。本研究借用CFD 模拟冠状动脉狭窄血管内血流，拟从血流动力学方向来寻找冠状动脉动脉粥样硬化性狭窄加重的原因与危险因素。

1 资料与方法

病例纳入标准：（1）冠状动脉造影结果示冠状动脉血管为中度狭窄（50%≤血管狭窄程度＜70%）；（2）有完整的、高质量的CT（DICOM） 数据，可用于血管重建和CFD 模拟；（3）在1 年后有完整的冠状动脉造影复查结果。排除标准：（1）其他由于非动脉粥样硬化因素导致的冠状动脉狭窄病例；（2）影像资料质量无法进行清晰的血流动力学模拟及分析。

对象和分组：选择2016 年1 月至2018 年6 月就诊于我院心内科行冠状动脉造影结果示冠状动脉血管为中度狭窄患者共110 例，其中男69 例，女性41 例。根据美国冠状动脉外科研究中的冠状动脉病变血管诊断标准分级对冠状动脉狭窄的定义[15-16]，轻度狭窄为最严重血管的狭窄率＜50%;中度狭窄为最严重血管的狭窄率＜70%但≥50%；重度狭窄为最严重血管的狭窄率≥70%。本研究选择中度狭窄患者为研究对象，冠状动脉狭窄加重定义为在1 年随访后的冠状动脉造影结果显示狭窄程度进展为重度狭窄，进行量化后可认为中度狭窄程度增加了20%后即发展为重度狭窄。因此，本研究将冠状动脉狭窄加重定义为在1 年随访后的心血管造影结果显示狭窄程度较第1 次造影结果狭窄增加了20%以上。每个病例的影像结果采用双盲法审阅，分别由两位5 年工作经验以上的心血管介入医师对每个病例影像结果进行审阅并得出结果，如果结果不一致则由一位10 年工作经验以上的心血管介入医师进行决定。我们将加重组（25 例）定义为第二次造影结果显示冠状动脉狭窄程度增加了20%以上；而其他则定义为稳定组（85 例）。所有入组患者均给予阿司匹林肠溶片、瑞舒伐他汀作为基础治疗，控制危险因素如合并其他疾病则给予对应的个体化对症治疗[如合并糖尿病的患者，将空腹血糖控制在5.6 mmol/L 以下，餐后血糖控制在8 mmol/L以下；合并高血压患者，血压控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下]。总胆固醇高于5.2 mmol/L；甘油三酯高于1.7 mmol/L;低密度脂蛋白胆固醇高于3.4 mmol/L；如包含其中任意一项则定义为高血脂。

冠状动脉狭窄模型的建立和网格划分：假设前提及入口条件的设定均根据既往研究进行设置[17]。对于血流动力学参数及其他观察指标，应用ANSYS CFX软件对结果中的血流动力学参数进行可视化处理，得到各项参数的直观图像，并选择测量以狭窄为中心的长度3 mm、横断面90°的狭窄区域计算其血流动力学参数。通过数值后处理获得以下血流动力学参数：（1） WSS：狭窄处血管的平均WSS 值；（2）血流速度（velocity，V）:狭窄平面处的V；（3）血管壁压力（wall pressure，WP）:狭窄处血管的平均WP 值；（4）涡流数目：流线图中出现涡流的数目。其他指标包括一般指标（患者性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病和高血脂）及影像学指标（血管狭窄程度）。

统计学分析：采用SPSS 17.0（Chicago，Illinois，美国）进行统计学分析。对于计量因子首先采用单样本 K-S 检验确定数据的正态分布特征，符合近似正态分布的采用配对样本t检验，其结果表述为均数±标准差（），不符合正态分布的采用威尔科克森符号秩检验（Wilcoxon's sign rank test），其结果表述为中位数（四分位数）。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者的临床基线资料（表1）：共纳入110例患者，1 年后狭窄加重者有25 例，稳定者有85例；在加重组中，有14 例为男性，9 例有吸烟史，6例有高血压病史，4 例有糖尿病病史，8 例有高脂血症史；而在稳定组，有55 例为男性，29 例有吸烟史，19 例有高血压病史，16 例有糖尿病病史，18 例有高脂血症史。两组之间低密度脂蛋白胆固醇水平差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组之间一般指标、影像学指标和血流动力学指标的比较（）

表1 两组之间一般指标、影像学指标和血流动力学指标的比较（）

注：WSS:壁面切应力；WP:血管壁压力；V:血流速度；LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇

影像学及血流动力学指标（表1）：所有纳入病例中，冠状动脉狭窄程度平均值为（61.49±5.18）%，涡流数目平均值为（1.98±1.03）个，WSS 平均值为（5.78±1.39） Pa，WP 平均值为（4.68±1.23） kPa，V 平均值为（0.55±0.21）m/s。在稳定组中，狭窄处的WP 值略高于加重组[（4.78±1.29 ） kPa vs.（4.52±1.54 ） kPa]，而狭窄处V 值略低于加重组[（0.55±0.19）m/s vs.（0.61±0.21） m/s]，但两者差异均无统计学意义（P均＞0.05）；涡流数目[（1.58±0.98）个 vs.（2.47±1.01）个，P＜0.05]和WSS 值[（4.82±1.03）Pa vs.（6.77±1.51） Pa，P＜0.05]均低于加重组，差异有统计学意义。图1 是1 例冠状动脉狭窄在1 年后进行性加重的患者，对比图1A 和1B 可以看到箭头所指方向冠状动脉狭窄明显加重；通过使用血流动力学后处理软件，用流线图模拟出血管内血流速度大小（图1C），图中左上角色阶代表速度大小，蓝色为速度低值，红色为速度高值，速度具体数值为色阶右侧数值，流线图中可以看到在狭窄远心端有4 个涡流（图1C，黑色箭头）。1D 为WSS 分布图，色阶与数值意义同流线图，可见狭窄处血管WSS 较狭窄近端及远端血管明显更高。1E 与1F 分别代表血管的压力分布图以及血管狭窄处截面速度图。

图2 是1 例冠状动脉狭窄在1 年后还保持稳定的患者，从图2A 和2B 可以看到箭头所指方向冠状动脉狭窄未发生明显变化；通过使用血流动力学后处理软件模拟血流发现，在血流流线图中未发现血管狭窄下方有涡流产生（图2C，黑色箭头）。而2D即血管WSS 分布图可以发现狭窄处血管WSS 仅稍高于狭窄近端及远端血管。2E 与2F 分别代表血管的压力分布图以及血管狭窄处截面速度图，与图1加重患者的压力分布图以及血管狭窄处截面速度图相比，未见明显差异。

图1 一例冠状动脉狭窄进行性加重患者冠状动脉造影和血流动力学变化

图2 一例冠状动脉狭窄稳定的患者冠状动脉造影和血流动力学变化

3 讨论

本研究通过对比冠状动脉动脉粥样硬化性中度狭窄患者1 年后狭窄加重与稳定的患者之间的相关指标的差异，发现在两组的基本信息与影像学相关指标差异未见明显统计学意义，而在血流动力学指标方面，我们发现在加重组有更多的血流涡流以及更高的WSS 值，且差异存在统计学意义。

人们普遍认为，在存在危险因素的情况下，WSS在早期动脉粥样硬化的发生中起着关键作用[18]。低 WSS 是一种公认的刺激因素，它通过在内皮血管细胞中诱导氧化应答而促进炎症过程，并导致内皮功能出现障碍，从而导致动脉粥样硬化的发生[5]。因此，WSS 被认为是导致动脉粥样硬化斑块局灶性发生的重要因素，并且许多研究主要研究 WSS 与动脉粥样硬化早期阶段之间的关系[5-6，19]。Wahle 等[20]以血管内超声图像的三维重建为基础，研究48 例血管 WSS 和斑块分布之间的相关性，发现局部 WSS和斑块厚度之间呈反比关系。他们的研究结果证实，相对较低的WSS 与早期斑块发展有关。总之，这些研究证实了生物力学的作用，特别是WSS 在动脉粥样硬化斑块的起始中的作用。

CFD 研究的另一个主要目的之一是确定造成斑块狭窄进一步进展或破裂的机械因素。Stone 等[21]报道了一项冠状动脉粥样斑块进展的数据，他们通过血管内超声测量血管壁厚度，发现在低WSS 斑块中与斑块的进展和持续向血管外突出相关，但这些斑块的WSS 值在6 个月后逐渐增加。Samady 等[12]最近也对此进行了研究，他们对20 例患者斑块的类型和数量进行监测，目的是探究WSS 与斑块进展之间的关系，发现在低WSS 和高WSS 处的冠状动脉斑块是更易破裂的类型。然而，以上研究分析中均没有包括斑块表型数据。Corban 等[22]已经解决了这个限制，他们研究探讨了斑块进展和易损性以及斑块的脆弱性，大斑块和高WSS 的呈正比关系，即随着内膜增厚，冠状动脉中高WSS 的斑块在随访期间易损斑块转化率会更高。

这些研究强调了局部WSS 值的价值，结合冠状动脉斑块的形态和组成特征来预测斑块进展和脆弱性。另外有研究表明，低WSS 在早期斑块进展中，可能导致管腔变窄，斑块继续侵入腔内，WSS 恢复正常，之后WSS 又开始升高。由此产生的高WSS可诱导平滑肌细胞凋亡，增加基质金属蛋白酶，从而诱导斑块纤维帽变薄，使其更容易发生裂隙或破裂[17，23]。还有一些临床研究支持高WSS 与斑块易损性，斑块破裂和扩张性血管重塑相关的证据[24-25]。本研究的研究对象为冠状动脉中度狭窄患者，在加重组中表现为更高的WSS 值，这一结果与既往文献研究结果类似，我们考虑在早期动脉粥样硬化狭窄的形成可能与狭窄处血管壁的低WSS 值相关，而对于狭窄形成后，如中度狭窄患者狭窄进一步加重则呈现高WSS 值。因此，通过使用CFD 技术，冠状动脉中度狭窄患者进行临床识别狭窄加重的高危风险，从而早期进行干预，防止狭窄进一步发展，从而避免严重不良后果的发生。

然而，本研究还是存在一些局限性，首先本研究是一项回顾性研究，可能证据等级比较低，因此，有望于将来能够有大样本量、前瞻性研究来进一步研究。其次，血流动力学模拟条件的设定还不是很完善，比如刚性壁、牛顿流体、血管出入口设置、血管渗透性等还没有做到完全与真实的冠状动脉血管特征完全一致，最后，由于本文主要是在血流动力学变化这一方面进行分析，而对与冠状动脉狭窄相关的其他因素没有考虑在内（如血管的病理状态等），因此可能对结果也带来一定的误差。

通过本研究我们发现，应用高分辨率CT 图像可以准确的重建出冠状动脉的三维血管模型。并且我们通过对比冠状动脉中度狭窄患者随访加重和稳定的两组患者，发现血管狭窄进一步加重，可能与狭窄处更多的涡流以及更高的WSS 值相关，这为临床做出决策提供了一些理论依据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突