阿司匹林对拔牙术后出血影响的meta 分析

范伟伟 王彦亮 周稚辉 陈 冰

心血管疾病(CVD)包括心肌梗死(MI)，冠心病(CHD)，卒中和静脉血栓栓塞症(VTE)等，近年来已是中国和发达国家居民首要死因，高于肿瘤等疾病，甚至预计未来将成为全球人民的首要死因。而在心血管疾病的一、二级预防中，抗血小板药物发挥着关键作用。

阿司匹林因其具有解热抗炎镇痛作用而被广泛应用于临床，近年来甚至发现其能减少阿尔茨海默病[1]和前列腺癌[2]等疾病发生。此外阿司匹林还能抑制血小板聚集而达到抗凝效果，因而作为临床最常用抗血小板药物应用于心血管疾病的预防和治疗中。但其抑制血小板聚集也会引起出血时间延长和原发性止血延迟等副作用。而抗血小板治疗的多为老年患者，他们多因龋病、牙周病等口腔问题需行拔牙治疗。对于拔牙前是否停用或减量使用阿司匹林，正成为口腔医生经常面对和亟待解决的问题[3]。而对于长期服用阿司匹林患者拔牙术前是否停药及具体停药时间目前仍存在不少争议[4-5]。因此，本研究希望通过系统评价和Meta 分析的方法探讨拔牙术前是否停用阿司匹林的必要性和影响。

1.材料与方法

1.1 检索策略 系统检索中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方及中国生物医学文献数据库等4 个中文数据库和Pubmed、Web of Science(WOS)、Cochrane 图书馆等3 个外文数据库，并对纳入文献的参考文献也进行追索。英文检索词包括：aspirin、acetylsalicylic acid、anticoagulant、tooth extraction、dental surgery、hemorrhage、bleeding；中文检索词包括：阿司匹林、乙酰水杨酸、拔牙、出血等。检索时限均为建库至2019 年9 月15 日。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究类型：临床随机对照试验(RCT)；(2)语种：中文或英文；(3)干预措施：观察组为拔牙术前不停用阿司匹林患者，对照组则为那些未接受阿司匹林治疗的患者(也未使用过其他抗凝药物)或那些拔牙前已暂停阿司匹林治疗的患者或服用安慰剂的患者；(4)各组至少包含10 名患者；(5)结局指标：拔牙术后出血时间、出血并发症发生率等。拔牙术后出血并发症标准为：常规留院观察并有效止血后，患者仍出现不可控出血，需自行或返回医院通过另咬纱布、缝合或其他方法(填塞胶原蛋白、明胶海绵等止血材料、氨甲环酸漱口等)止血。

排除标准：(1)无法获取摘要和全文的文献；(2)研究对象的受试操作并非以拔牙为主；(3)综述、会议论文、病例报告、动物试验研究等文献类型；(4)除阿司匹林外同时联用其他抗血小板或抗凝药物(如华法林、氯吡格雷等)的试验；(5)重复发表的文献；(6)无法提取有效数据的文献。

1.3 资料提取及质量评价 依据上述纳入与排除标准，两名评价员独立检索数据库，通过阅读文献题目和摘要完成初筛，随后阅读文献全文筛选出相关文献。若出现意见分歧，则通过讨论解决。如果争议持续存在，则咨询相关专家以达成共识。再提取录入文献期刊名称、第一作者、发表时间、研究对象特征、研究样本量、阿司匹林剂量、干预措施、结局指标等数据资料并制成表格。对纳入文献采用Cochrane 偏倚标准进行文献质量评价，评价结果分为3 个等级，即A 级(低度偏倚)、B 级(偏倚风险不清)和C 级(高度偏倚)。

1.4 统计分析 采用RevMan5.3 软件进行统计分析。分类变量数据采用比值比(odds ratio,OR)，连续性变量则采用均数±标准差()表示。分析前先用I2检验检测纳入文献异质性，若各研究具有同质性或异质性较小(I2<50%和P> 0.05)，采用固定效应模式计算；若各研究异质性较大(I2> 50%或P<0.05)，则需分析异质性来源，确定是否能采用随机效应模型。随后对文献数据进行Meta 分析并计算95%可信区间(95%confidenceinterval，95%CI)。

2.结果

2.1 纳入文献基本情况 根据文献题目和摘要，7 个数据库中检索得相关文献488 篇，随后全文阅读，依据排除标准，排除文献481 篇，最终纳入文献7 篇[3,6-11]，包括2 篇中文文献和5 篇英文文献。7 项研究共纳入患者549 例，其中观察组278 例，对照组271 例。阿司匹林剂量有2 篇纳入文献不详，另五篇剂量范围从75 毫克/天至325 毫克/天，多数文献剂量在75～150 毫克/天。纳入研究的一般情况详见表1。

2.2 文献质量评价 纳入文献的质量评价结果显示七篇文献均为B 级，即偏倚风险不清，其偏倚风险主要来源于随机分配方法、分配方案隐藏及盲法设计等方面(见表2)。

2.3 拔牙术后出血并发症发生率 纳入文献中有5 篇统计比较了两组术后出血并发症发生情况，其中一篇试验两组均无术后出血情况发生，对相关数据进行meta 分析(见图1)，由于异质性检验结果I2=0%，P=0.85，提示异质性低，故采用固定效应模型，其结果显示，观察组术后出血并发症发生率(11.2%)高于对照组(6.6%)，但差异无统计学意义(观察组vs 对照组OR=1.93；95%CI：0.85-4.40；P=0.12)。

表1 纳入文献基本情况表

表2 纳入文献偏倚风险评价表

图1 阿司匹林对拔牙术后出血并发症发生率影响的森林图

2.4 出血时间 纳入的7 篇文献中有4 篇统计比较了两组拔牙术后出血时间差异，对其进行meta分析(见图2)，由于异质性检验结果I2=31%，P=0.22，提示异质性低，故采用固定效应模型。其结果表明，拔牙术前不停用阿司匹林的患者术后出血时间显著延长(观察组vs 对照组MD=1.61；95%CI：1.46-1.77；P<0.00001)，但仍在正常出血时间范围(1～4.5 分钟)内。

3.讨论

图2 阿司匹林对拔牙术后出血时间影响的森林图

当前，阿司匹林作为抗血小板药物已广泛应用于心血管疾病(CVD)的预防与治疗中。其凝血机制主要是通过促使血小板环氧化酶COX 发生不可逆性乙酰化，抑制前列腺素H2的合成，从而使血栓素A2合成受阻，而血栓素A2正是血小板凝集所必需的。因而，阿司匹林通过防止血小板凝集并避免血栓形成而发挥其抗血小板活性。此外，阿司匹林还能抑制血小板释放反应[12]。过往行外科手术等有创操作时,通常要求患者术前停药以降低术中和术后出血风险，有研究显示不停药术中出血风险可增加1.5 倍[4]。但近年来的研究结果显示，术前停药会增加心脑血管意外风险，包括急性心梗，急性卒中等致命风险[5]，因此近年来的观点更倾向于在不停药情况下进行拔牙术。本Meta 分析共纳入7个研究，均为临床随机对照试验，其结果显示拔牙术前不停用阿司匹林的患者术后出血时间显著延长(P<0.00001)，但仍在正常出血时间范围(1～4.5分钟)内，而试验两组拔牙术后出血的发生率无统计学差异(P>0.05)。且7 篇文献并未有出血后引发诸如失血过多、血肿、休克、死亡等严重并发症的报告，也未有术后栓塞情况发生。所有术后局部出血的患者均通过局部填塞胶原海绵、棉卷压迫止血、缝合术、纤维蛋白黏合胶等手段有效止血。

本Meta 分析纳入的七个研究中，除2 篇文献口服阿司匹林剂量不详外，另五篇剂量范围从75毫克/天至325 毫克/天，但多数文献剂量在75～150 毫克/天，与临床实际应用相符合，在此范围内能获的较理想疗效和较小毒性。而Duygu G 的研究[8]中将观察组细分为75～100 毫克/天和150～300 毫克/天两亚组，结果表明每日服用阿司匹林的剂量从75 毫克到300 毫克不等，这个剂量差异不影响出血时间结果，分析原因可能与高剂量反而会因抑制前列环素的产生而降低阿司匹林作为抗血小板药的有效性有关。而Brennan MT 的研究[11]设计为健康人拔牙术前2 天至术后2 天服用阿司匹林，每日剂量325 毫克，结果表明没有迹象显示单牙拔除要停用阿司匹林。由于仅两篇文献部分采用剂量150～300 毫克/天和325 毫克/天这样的高剂量，且试验设计存在较大差异，对高剂量阿司匹林患者拔牙前是否停药仍需审慎对待。

研究结果表明拔牙术前不停用阿司匹林并未显著增加术后出血风险，尽管会延长出血时间，但仍在正常出血时间范围内。而对拔牙创行局部止血处理后均取得理想效果，因此我们建议不要在拔牙前停用阿司匹林，不少研究结果也支持本观点[13,14]。而且拔牙术前停药造成抗血小板治疗的中断,可能增加心血管事件发生的风险，甚至停药后可能会发生血小板聚集反弹现象，即环氧化酶COX 活性恢复促使血栓素A2合成增加，纤维蛋白溶解，从而使得大量血小板聚集及血栓形成。此类血栓并发症起病急，常可引发急性心肌梗死、急性卒中甚至死亡等凶险病情，对患者造成极大危害[15]。因此服药者停药后的血栓风险通常高于不停药者。美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)发布的指南指出,阿司匹林只有在出血风险远高于心脏保护作用时方可停药[16]。若有特殊情况必须停药，应加以限制在3 天以内。因为阿司匹林疗法停药4 天及以上其血栓栓塞事件发生的风险将显著增加。如典型的二次中风发作通常发生在停药后的第8～10 天。且中途停药后重大心脑血管事件发生的风险将增高3倍。而阿司匹林停药和血栓形成事件之间的平均时间为10.7 天，这与血栓素A2水平达到峰值的时间相一致。冠心病患者及其高危人群仅在若继续服药其严重出血风险绝对大于动脉血栓栓塞性疾病发生风险时,才建议术前停药[17]。而对于非冠心病仅预防性阿司匹林用药患者,通常拔牙术前不建议停药。患者若断续使用阿司匹林，其发生再梗死的风险也远高于规律服药者。因此，相比拔牙术后出血并发症的风险,阿司匹林停药造成的栓塞对患者危害性相对更大[18]。

对于上述meta 分析结果，由于本研究仍存在以下局限性(1)纳入文献数量较少，仅7 篇文献，且样本量偏小；(2)纳入文献仅中英文文种，存在其他文种的研究未被纳入的可能性；(3)多数纳入研究仅报告了是否出血或出血时间，而未报告具体出血量，且方法学质量的差异以及测量出血时间和出血量的技术不同而导致各研究存在异质性；(4)各文献阿司匹林剂量不同，拔牙前阿司匹林停药时间不同，及拔牙难度、拔除牙数量不同等因素都可能影响了研究结果；上述结论仍需更多高质量研究予以验证。

4.结论

当前证据表明，拔牙术前不停用阿司匹林并未显著增加术后出血风险，尽管会延长出血时间，但仍在正常出血时间范围内。因此我们建议不要在拔牙前停止使用阿司匹林，因为风险远大于其收益，但有必要加强术前筛查和术后止血措施。而由于本研究存在一定局限性，研究结论仍需审慎对待。