使用唑来膦酸骨质疏松患者拔牙窝愈合的前瞻性研究

张非煜 刘 林 董 坚 左 健 矫 杰 殷 戬 吕亚林

双膦酸盐类药物已经成为治疗重度骨质疏松症(osteoporosis,OP)的一线药物，唑来膦酸(zoledronic acid,ZA 商品名密固达)为静脉用第3 代双膦酸盐制剂，每年静脉用药一次即可有效的预防病理性骨折，但是用药后有发生双膦酸盐类药物相关颌骨坏死(bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ)的风险。因为唑来膦酸2009 年引入国内关于药物相关颌骨坏死的研究对象都是肿瘤患者[1]，目前缺少老年骨质疏松患者拔牙后发生唑来膦酸相关颌骨坏死的前瞻性临床观察资料，本研究期望能为使用唑来膦酸的老年骨质疏松患者的拔牙治疗提供指导。

1.资料与方法

1.1 临床资料 收集2013 年1 月～2018 年1月在首都医科大学附属北京安贞医院内分泌科的诊断为骨质疏松需要拔牙的老年患者79 人，其中45例使用唑来膦酸(密固达)治疗的患者为试验组，年龄60～83 岁，平均(74±7)岁。男性17 人，女性28 人。试验组唑来膦酸至少静脉滴注1 次以上，疗程未完的患者每年持续治疗。密固达的成品药100ml 液体中含5mg 唑来膦酸，常规每年使用一次，使用三年后停药。试验组最长用药三年，最大累积剂量15mg。用药一年(即5mg)的有10 例，用药两年(即10mg)的有13 例，用药3 年(即15mg)的有22 例。对照组为未使用密固达的34 例老年骨质疏松拔牙患者，年龄60～87 岁，平均(74.6±5.7)岁。男性9 人，女性25 人。对照组患者口服钙尔奇D 和骨化三醇。

1.2 纳入标准和排除标准

1.2.1 纳入标准 年龄超过60 岁的骨质疏松患者，使用唑来膦酸(密固达)一年以上，每次5mg(100ml)静脉滴注1 次，滴注时间至少15min 以上。骨质疏松的诊断标准依据中华医学会原发性骨质疏松症诊治指南[2]，测定骨密度降低程度≥2.5 个标准差。

1.2.2 排除标准 (1)长期(>3 月)服用其它双膦酸盐类药物；(2)患有其它的骨代谢疾病；(3)全身情况或局部情况有拔牙禁忌；(4)有颌骨放疗史；(5)肿瘤、高钙血症或者Paget’s(变形性骨)病；(6)服用抗凝药物。

1.3 评价指标 包括软组织创面愈合、骨组织影像学检查和术后疼痛情况及有无感染四方面。软组织创面愈合分为：A 软组织完全覆盖骨面，无红肿等慢性炎症表现；B 软组织不能完全覆盖骨面，无红肿等慢性炎症表现；C 软组织不能完全覆盖骨面，仍有红肿、流脓等慢性炎症表现。骨组织曲面断层片影像分为：A 牙槽窝轮廓清晰，拔牙窝内骨密度较周围骨密度低；B 牙槽窝轮廓不清，拔牙窝内骨密度与周围骨密度一致；C 牙槽窝轮廓不清，拔牙窝内骨密度与周围骨密度不一致；D 出现死骨。局部疼痛情况记录采用国际疼痛视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale/Score，简称VAS)具体描述。

1.4 评价方法和质量控制

1.4.1 患者情况记录 由接诊医生记录患者全身状况，包括年龄、性别；高血压、心脏病和糖尿病的病史；吸烟或饮酒生活习惯；口腔内修复体和牙周情况；需要拔除的患牙的牙位和患牙牙周情况。牙周情况包括：松动度、牙周袋深度PD 和牙龈出血指数BI。由负责统计的医生对数据进行整理分析和统计。内分泌医生记录随时报告骨折事件，每3 个月做骨指标检测，每年做骨密度检测。

1.4.2 拔牙干预 由同一位口腔颌面外科医师完成所有拔牙操作，常规消毒、麻醉，用持续轻巧的楔力和轻微的旋转动作让牙挺刃端进入牙槽窝，切断牙周韧带并压缩牙槽骨，牙齿松动后用牙钳拔除；遇多根牙时先用高速涡轮机分根，再实施上述拔牙操作，牙齿拔除后，彻底搔刮拔牙窝至血液充盈，无菌纱布压迫30 分钟。所有患者都未采用敲击方法拔牙，拔牙窝都未进行缝合。

1.4.3 抗生素和漱口水使用 术前术后给予抗生素和漱口水。术前3 天和术后3 天给予抗生素和漱口水(拔牙24h 后刷牙、漱口)。头孢地尼胶囊口服，每次0.1g，一日3 次；替硝唑片口服，每次1g，一日1 次；复方氯已定含漱液漱口，每次10ml，早晚刷牙后含漱。

1.4.4 软组织愈合 分别于拔牙术后1 周、术后10 周和术后6 月观察并记录拔牙窝软组织愈合情况。

1.4.5 骨影像检查 分别于术后1 周、术后10 周和术后6 月，由同一放射科技师采用相同参数对患者行拔牙窝曲面断层片骨影像检查以确定骨组织愈合情况。

1.4.6 疼痛指数 分别于牙拔除术后1 天、术后1 周和术后4 周记录患者疼痛指数VAS。

1.5 设备和器械 高速涡轮机(西诺德，德国)，拔牙器械(瑞典)，口腔曲面断层片机(普兰梅卡，芬兰)。

1.6 统计方法 对两组患者的软组织愈合指标、骨组织愈合(即骨曲面断层片影像)指标和VAS值进行χ2检验。采用logistic 回归分析两组患者的性别、年龄吸烟、饮酒、高血压、糖尿病和心脏病牙周病、修复体和多根牙与软组织和骨组织观察指标C 或D 的相关性。

2.结果

2.1 患牙情况 试验组45 例患者中，前牙(单根)和后牙(多根)分别为19 例/26 例，上颌和下颌分别为20 例/25 例；对照组34 例患者中前牙(单根)和后牙(多根)分别为17 例/17 例；上颌和下颌分别为20 例/14 例。试验组牙松动度I 度及以上和牙龈BI 出血指数大于等于2 的例数分别是11 例/11 例，对照组牙松动度I 度及以上和牙龈BI 出血指数大于等于2 的例数分别是12 例/7 例。

2.2 BRONJ 患者情况 试验组出现1 例I 期骨坏死患者，该患者83 岁，女性，有吸烟和饮酒习惯，有高血压病，无冠心病、无糖尿病。用药3年，停药1 年。义齿修复需要拔牙，患牙为右下第一磨牙残根，经治牙无根尖炎，不松动，PD 最深为3mm，BI 指数0，拔牙时距首次用药4 年。拔牙窝软组织一直未完全愈合，2 年后复查仍有瘘道，但无主观症状，诊断为双膦酸盐类相关性骨坏死(BRONJ)I 期。应用复方氯已定漱口1 周并定期临床随访，拔牙后第五年软组织瘘道仍未完全愈合，瘘道口针眼大小按压有脓性分泌物。

2.3 BRONJ 相关因素分析 以出现BRONJ为阳性指标，做logistic 回归分析结果表明患者年龄、性别；高血压、心脏病、糖尿病吸烟、饮酒牙位牙感染牙的松动度、牙周袋深度PD 和牙龈出血指数BI 与骨坏死发生无显著相关性。继而以出现10 周组C 为阳性指标做logistic 回归分析，以上因素与C 指标之间无显著相关性。两组患牙情况按照前牙和后牙，上牙和下牙，感染牙和非感染牙做分类统计，无统计学差异。

2.4 软组织愈合 术后即刻，试验组和对照组拔牙窝表面为血液充盈。术后1 周，对照组拔牙窝表面较平坦，基本为牙龈黏膜覆盖，拔牙窝周无红肿等现象。试验组有10 例拔牙窝未完全充满肉芽，拔牙窝口轻微红肿。术后10 周，试验组有5 例拔牙窝骨面尚少量暴露，软组织未完全覆盖，牙龈黏膜红肿、流脓等炎症表现(图1)；对照组多数拔牙窝软组织表面平坦，为牙龈黏膜覆盖(图2)。术后6 个月，两组拔牙窝表面大多数完全为牙龈黏膜覆盖，试验组有1 例牙龈上按压可见一针眼大小的瘘道少量溢脓，黏膜无红肿。

图1 拔牙后10 周试验组软组织未能完全覆盖

图2 拔牙后10 周对照组软组织表面平坦，牙龈黏膜覆盖

2.5 骨组织愈合 观察术后即刻、术后1 周试验组及对照组曲面断层片上均可见清晰拔牙创轮廓；术后10 周，对照组曲面断层片影像为牙槽窝轮廓不清，拔牙窝骨密度与周围骨密度一致，新形成的骨小梁和邻近未受创伤区的骨小梁相连接，并使两者变得不可区别(图3)；而试验组10 例牙槽窝轮廓清晰，拔牙窝骨密度与周围骨密度明显不同(如图4)；术后6 个月：对照组拔牙窝与周围骨组织密度较接近；试验组有5 例拔牙窝轮廓清楚，骨密度较周围骨组织密度不同，有拔牙窝骨密度低，也有骨质密度低和骨质密度高的混合出现，为成骨不良的表现。

图3 拔牙后10 周对照组曲面断层片显示拔牙窝骨密度与周围骨密度一致

图4 拔牙后10 周试验组牙槽窝轮廓清晰

2.6 愈合指标的统计分析 采用卡方检验分析，试验组和对照组拔牙窝软组织的愈合数据，二者在术后1 周、术后10 周具有统计学差异。拔牙后1 周和10 周使用唑来膦酸骨质疏松患者拔牙窝软组织愈合都较不使用唑来膦酸的骨质疏松患者软组织愈合差，但是在拔牙后6 个月两组无差异(表1)。

表1 使用或不使用唑来膦酸骨质疏松患者拔牙后软组织的愈合情况

试验组和对照组拔牙窝骨影像数据统计结果显示，试验组术后10 周和6 月骨影像表现为拔牙窝骨密度与周围骨密度的不一致，即C 指标出现。术后10 周和术后6 月试验组比对照组骨影像差，具有统计学差异(表2)。

表2 使用或不使用唑来膦酸骨质疏松患者拔牙后骨影像

试验组和对照组拔牙后VAS 值的统计结果显示，在各个时间点两组的VAS 值没有统计学差异。使用唑来膦酸骨质疏松患者拔牙后的疼痛状况和未使用的骨质疏松患者拔牙后的疼痛状况无差异(表3)。

表3 使用或不使用唑来膦酸骨质疏松患者VAS

3.讨论

唑来膦酸是一种强效含氮双膦酸盐，其咪唑环上含有两个氮原子，是目前已知作用较强的双膦酸盐，能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，具有抑制恶性肿瘤骨转移和防治骨质疏松的作用，我国2009 年引入后多用于治疗癌症骨转移、骨质疏松和Paget’s 病[3]。文献统计[4,5]，骨质疏松的患者使用该药能够降低脊椎骨折发生率40～70%，髋骨骨折发生率20～50%，非脊椎类骨折15～39%，大大改善患者生活质量。唑来膦酸是高极性的药物，吸收快，与骨有高度亲和力，在骨组织中半衰期较长，可存留数年之久，而颌骨受药物影响的时间可能更久。很多研究表明与身体其他骨骼相比[6,7]，颌骨的代谢更新快，有文献估计[4]，停药后持续影响骨质的时间阿伦膦酸10 年，利赛膦酸7 年，唑来膦酸6 年，而对于颌骨，骨质受影响的时间应该更长。近年来，美国牙医联合会[5](American Dental Association ADA)提出建议不停药进行拔牙手术，也是因为药物的沉积作用，停药并不能避免副作用BRONJ 的发生。

3.1 骨质疏松患者使用唑来膦酸后拔牙窝BRONJ 的发生率低 2003 年最早有文献报道双膦酸盐相关颌骨坏死(BRONJ)[8]，其后相关病例报道愈来愈多。BRONJ 的定义是有双磷酸盐药物治疗史，口腔内出现暴露的死骨超过8 周，且头颈部区域无放射治疗史。较多研究认为BRONJ 的发生与所使用双膦酸盐的种类、累积剂量、用药方式及时间长短有关，含氮双膦酸盐比不含氮双膦酸盐、静脉用药比口服用药更易发生颌骨坏死[9]。近年有学者对255 名肿瘤患者使用唑来膦酸前拔牙和使用唑来膦酸后拔牙BRONJ 发生率进行6 年临床观察，研究表明如果不采用预防措施，使用唑来膦酸后拔牙患者的BRONJ 发生率增加[10]。多数研究者认为唑来膦酸使用后BRONJ 发生率高，骨质疏松患者也一样。但是本研究预测骨质疏松患者唑来膦酸相关BRONJ 发生率较癌症患者可能低。首先，与肿瘤患者比较，老年骨质疏松患者全身状况更好；其次骨质疏松患者药物累积剂量低，如本研究中使用的注射用唑来膦酸(商品名密固达)，100ml 液体中含5mg 唑来膦酸，试验组最长服用时间是三年，最大累积剂量是15mg。此种双膦酸盐的药物应用剂量，癌症患者使用远大于骨质疏松患者，癌症患者是每月输4mg，或每季度输4mg，连续使用三年。所以肿瘤患者三年最大累积剂量可以达到144mg。本研究结果发现，45 例试验组患者中只有1 例发生轻度的骨坏死，这与我们的预测一致，也与近期发表的综述总结的结论一致[11]，肿瘤患者双磷酸盐类药物使用后骨坏死的发病率是1%～15%；老年骨质疏松患者双膦酸盐类药物使用后骨坏死的发病率仅为十万分之一到万分之一；普通人群骨坏死的发生率则低于十万分之一。

3.2 骨质疏松患者使用唑来膦酸拔牙后出现BRONJ 的相关危险因素 logistic 回归分析，表明用药次数，首次用药距拔牙的时间；患者的全身状况年龄、性别、BMI 指数和吸烟、饮酒习惯和口腔卫生与骨坏死指标之间没有明显相关性。可能是因为试验组例数有限，BRONJ 发生率低，未能发现有相关因素。若想得到骨坏死的危险因素，应该建立风险评估模型，进行大样本的多中心试验。

3.3 骨质疏松患者使用唑来膦酸后拔牙窝愈合差 牙槽骨为全身骨骼系统中变化最活跃的部位，破骨细胞的活动造成不断的破坏和吸收，和成骨细胞的活动使其不断新生，成就了牙槽骨很强的修复能力。拔牙窝的完全修复，平均所需时间为2.5～3.0 个月[1]。本研究研究对象为老年骨质疏松患者，将牙槽骨愈合指标观察时间点设定在拔牙后1 周、10 周和6 月，拍曲面断层片记录骨的愈合，临床观察记录软组织愈合。拔牙术后10 周显示两组软组织的愈合指标有差异，但是术后6 月两组软组织愈合没有差异，说明试验组的软组织拔牙窝愈合慢。试验组拔牙窝的10 周和6 月骨影像结果发现，多例拔牙窝骨密度有减低的表现，甚至有骨质密度低和骨质密度高的混合出现，总体表现为拔牙窝内骨密度与周围骨密度的不一致。通过对软硬组织愈合观察指标的统计，我们发现骨质疏松患者使用唑来膦酸后拔牙窝的骨组织愈合差，并且软组织愈合慢。说明双磷酸盐在颌骨内的沉积对颌骨骨愈合质量是有影响的，没有BRONJ 症状的颌骨同样不健康，颌骨修复能力下降。

BRONJ 的发病机制可以描述为以下过程：双磷酸盐服用后会沉积在修复改建频繁的颌骨内，可以直接损害骨组织细胞导致微小的骨损害或骨裂隙，而破骨细胞功能受到抑制无法修复微型骨损害。拔牙后牙周组织中会产生炎性细胞因子，继而一系列炎症反应，使得组织降解蛋白酶可以促进双膦酸盐在牙槽骨中的释放，抑制了血管形成并延误了中性粒细胞、巨噬细胞和原始破骨细胞迁移聚集，抑制了肉芽组织形成和组织愈合。破骨细胞和成骨细胞的平衡破坏导致骨坏死，同时释放出来的双磷酸盐抑制黏膜角化细胞的增殖导致死骨暴露[11]。本研究中骨质疏松患者的BRONJ 发生率低，可能是因为骨质疏松患者全身状况好，抗生素和漱口水的使用降低了局部炎症程度，而骨质疏松患者双膦酸盐的药物应用剂量和累积药量又远远低于癌症患者，导致最终释放的双膦酸盐很少。但是，释放的双膦酸盐也使得骨组织愈合差和软组织愈合慢，软组织愈合慢的原因可能是双膦酸盐抑制血管形成、肉芽形成、组织愈合和黏膜角化细胞增殖造成的。

3.4 拔牙干预 本研究采用的是不停药，同时进行拔牙干预。研究组内有经验的口腔颌面外科专家参与处理可能出现的各种并发症。BRONJ 的发生通常与牙槽外科手术有关，例如拔牙或者牙槽突修整；与牙周手术相关，例如牙冠延长术或者龈下刮治术；甚至无口腔治疗史却出现BRONJ 的病例报告[12,13]；国内也有病例报道重度牙周炎的骨质疏松患者使用密固达后虽然无口腔治疗史但是出现BRONJ[14]。可以解释为唑来膦酸会干扰破骨细胞胞内通道，导致骨坏死发生，抑制成骨细胞，骨生理性再塑能力下降，对微骨折失去修复能力。颌骨是体内唯一通过牙齿直接暴露于外界环境的骨骼，牙周病和牙髓炎等牙源性感染常影响牙槽骨。如果存在微骨折，同时骨修复能力丧失，那么就可能发展为骨坏死。虽然有不拔牙就出现BRONJ 的情况，现在的共识是BRONJ 是与患者的拔牙或者牙槽骨的手术有关的[11]，完全没有手术操作而出现的颌骨骨坏死少见。

3.5 口腔预防措施的重要性 2009 年美国口腔颌面外科协会将BRONJ 分为5 期[15]，风险期：使用双膦酸盐类药物的患者无暴露坏死骨和临床症状；0 期：没有暴露坏死骨，但有非特异性症状或放射影像学改变；Ⅰ期：有暴露坏死骨，但无明显临床症状；Ⅱ期：病变局限在牙槽骨内，死骨暴露并有红肿疼痛等临床症状，伴或不伴口内瘘管形成；Ⅲ期：病变超出牙槽骨范围，死骨出现伴疼痛、感染，并至少有1 种下述表现，如病理性骨折、口外瘘道，骨质溶解破坏延伸至下颌骨下缘或上颌窦。本研究中只有1 例试验组骨质疏松患者拔牙后出现BRONJ 的I 期，与拔牙遵循微创原则，使用抗生素控制感染有关

双膦酸盐引起的骨质改变遍及整个骨骼系统，从本研究结果可以看出，未现BRONJ 症状的颌骨可能同样不健康。总之，应做好早期预防，使用唑来膦酸前，做好用药前的口腔准备才是最重要措施。所以本课题组建议使用唑来膦酸之前先行口腔预防性治疗；拔牙遵循微创的原则，使用抗生素控制感染。

4.结论

使用唑来膦酸的老年骨质疏松患者拔牙后骨组织愈合差，软组织愈合慢。为减低骨坏死风险，建议使用唑来膦酸之前先行口腔预防性治疗；拔牙遵循微创的原则，使用抗生素控制感染。

特此感谢美国华盛顿大学牙学院张海副教授在课题设计上给予的细心指导！