宫颈恶性黑色素瘤临床与病理特征

许晶晶，周镪，郑增光*

（1.中国科学院大学附属肿瘤医院，浙江 杭州 310022；2.杭州市萧山区第一人民医院，浙江 杭州311201）

恶性黑色素瘤主要起源于上皮基底层黑色素细胞，原发于女性生殖道的恶性黑色素瘤约占黏膜恶性黑色素瘤的3%～7%[1]。女性生殖道恶性黑色素瘤主要发生于外阴和阴道，发生于宫颈、子宫及卵巢者罕见，国内外仅有散在病例报道，恶性程度较高，容易出现复发和转移，发现时通常已处于晚期，预后极差，目前尚无有效的治疗方法[2]，其病理组织学形态多样，需要与其他肿瘤相鉴别，确诊依赖组织学形态及免疫组化。本文收集6例宫颈恶性黑色素瘤，现复习相关文献，探讨其临床及病理特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2008-2019年浙江省肿瘤医院确诊的宫颈恶性黑色素瘤6例，年龄50-65岁，中位年龄56岁，60岁以上者1例。首发症状多为无明显诱因下阴道流血、流液，其中1例以尿频为首发症状。6例均行广泛子宫切除+双附件切除+盆腔淋巴结清扫，其中1例加腹主动脉旁淋巴结清扫。复发情况：其中1例于术后12个月阴道内复发，1例于术后55个月、86个月、135个月分别于阴道、外阴内复发，1例于术后3个月宫颈残端复发。随访情况：5例获得随访，其中3例分别随访了23、30、132个月仍健在，2例于术后2、4个月去世，详见表1。

表1 6例宫颈黑色素瘤患者一般资料

1.2 方法 所有标本均经10%中性福尔马林固定、梯度脱水、石蜡包埋，以3.5μm厚度切片，二甲苯透明，苏木素-伊红染色，各例均选取具代表性蜡块行EnVision法免疫组织化学染色，检查抗体包括HMB45、MelanA、S-100、小眼畸形相关转录因子（MITF）、CK、CK7、SMA、Des、LCA、SY、CgA。抗体及试剂盒均购自Dako公司，用已知阳性切片作为阳性对照，用PBS溶液代替一抗作为阴性对照。

2 结果

2.1 大体表现 5例为内生型肿块，1例为外生型肿块。瘤体最大径分别为1.5～7cm。2例切面灰白灰黑，其余均灰白灰黄。1例浸润至间质浅层（＜1/3层），2例浸润至间质深层 （＞2/3层），3例浸润至外膜。

2.2 镜下表现 肿瘤细胞呈弥漫片状或巢团状排列，为上皮样，呈圆形（图1A）、短梭形（图1B）及多角形（图1C）。胞浆丰富，嗜酸性，异形性大，可见明显核仁及病理性核分裂象（图1C），可有或无黑色素颗粒沉着。

2.3 免疫组化 恶性黑色素瘤标记物：6例行HMB45检测，其中4例酶标显示胞浆阳性表达（图2A）；5例行Melan A检测均阳性，其中4例胞浆弥漫强阳性表达（图2B），1例胞浆部分阳性表达；S-100检测均阳性，其中5例均胞浆胞核弥漫强阳性表达（图2C）；1例行MITF检测，酶标示胞核弥漫阳性表达 （图 2D）； 不表达 CK、CK7、SMA、Des、LCA、SY、CgA 等标记。

图1 宫颈恶性黑色素瘤形态学表现。1A：肿瘤细胞呈圆形，并见黑色素颗粒（HE×200）；1B：肿瘤细胞呈短梭形（HE×200）；1C：肿瘤细胞呈多角形，并见病理性核分裂象（HE×400）。

图2 宫颈恶性黑色素瘤免疫组化表达。2A：肿瘤细胞HMB45胞浆阳性；2B：肿瘤细胞Melan A胞浆弥漫阳性；2C：肿瘤细胞S-100胞浆胞核弥漫阳性；2D：肿瘤细胞MITF胞核弥漫阳性。（EnVision×100）

3 讨论

恶性黑色素瘤主要起源于皮肤或黏膜的基底层，女性生殖系统恶性黑色素瘤大约占3%～7%，侵袭性强，主要发生于50-70岁中老年女性，大约85%位于大小阴唇及阴蒂[1]。因宫颈很少含黑色素细胞，故原发于宫颈的恶性黑色素瘤很罕见。自1950年以来，原发于宫颈的恶性黑色素瘤报道只有不到100例[4]。有学者认为，宫颈恶性黑色素瘤通常是继发性受累，来自于外阴或阴道肿瘤或身体其他部位恶性黑色素瘤转移[5]，但宫颈纤维间质丰富，血液供应有限，“转移性宫颈恶性黑色素瘤”这一观点值得商榷[6]。因此，诊断原发性宫颈黑色素瘤应首先排除其他部位来源的可能。本文6例发病时均仅见宫颈有病灶，无外阴及阴道壁受累，因此可以明确为宫颈起源的黑色素瘤。

有学者对宫颈恶性黑色素瘤进行文献复习，患者中位年龄约59岁（34-81岁），主要伴阴道流血，部分患者伴阴道异常分泌物、性交痛及性交后出血，多数可在早期（通常FIGOⅠ-Ⅱ期）被发现[7]，查体肿瘤呈息肉状、结节状，伴溃疡形成及色素沉着，但部分肿瘤未见明显色素沉着，确诊有赖于组织学形态及免疫组化。本文患者中位年龄56岁，主要以无明显诱因下出现阴道流血为首发症状，与文献报道相近。

宫颈恶性黑色素瘤组织学形态多样，结构复杂，异形性明显，伴或不伴黑色素沉着，镜下表现可呈圆形、梭形或空泡样、痣细胞样改变，周围有丰富的血管围绕及纤维组织分割，可伴坏死、出血及炎症反应，免疫组化示 HMB45、Melan A、S-100、MITF[8]阳性。S-100是恶性黑色素瘤的重要标记物，大约94%～100%的原发性或转移性恶性黑色素瘤有表达[9-10]，HMB45特异性强但只有60%-80%呈阳性表达，Melan A则具有较强的敏感性和特异性。MITF为恶性黑色素瘤特异的调节因子，对协助诊断恶性黑色素瘤具有重要价值，但特异性较S-100、HMB45低。Ki67起着辅助诊断的作用，可以区分良性色素性病变（＜5%）与恶性黑色素瘤（＞25%）。基于以上特征，一般推荐Norris等[11]提出的诊断标准：（1）正常宫颈上皮内可见黑色素细胞；（2）其他部位无恶性黑色素瘤病史；（3）宫颈内有明显的交界性改变；（4）除外其他宫颈癌转移。但是在临床实践过程中很少病例完全符合这4条标准。本文6例均进行了免疫组化检测，其中MITF阳性1例，HMB45阳性4例，MelanA阳性5例，6例S-100均阳性，且排除其他部位恶性黑色素瘤病史，结合组织学形态，明确为原发性宫颈恶性黑色素瘤。

部分宫颈恶性黑色素瘤无黑色素沉着，且镜下形态复杂多样，因此需要与以下几种疾病相鉴别：（1）分化差的癌。镜下可表现为大的圆形或不规则细胞，可见明显核仁，而恶性黑色素瘤组织学形态多样，也可呈上皮样形态，呈巢团状、片状分布，核仁很明显，但免疫组化可与其鉴别，分化差的癌CK阳性，HMB45、MelanA阴性，而恶性黑色素瘤则相反。（2）横纹肌肉瘤。尤其是上皮样横纹肌肉瘤，主要由成片、形态一致的上皮样瘤细胞组成，肿瘤内既无腺泡状结构，也无典型的横纹肌母细胞，但免疫组化表达 Desmin、MyoD1、Myogenin 和 Myoglobin， 不表达S-100、HMB45、MelanA，恶性黑色素瘤与之相反。（3）恶性神经鞘膜瘤。大多数由排列紧密、条索状增生的梭形细胞构成，且核深染、核不规则，核分裂象易见，恶性黑色素瘤也可表现为类似的形态，且恶性神经鞘膜瘤可表达S100，与恶性黑色素瘤易混淆，但HMB45、MelanA阴性可与其相鉴别。（4）高级别非霍奇金淋巴瘤。可呈弥漫性分布，或呈片状团巢状上皮样特征，核圆形或卵圆形，核仁明显，核染色质呈空泡状，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤，易见较多核分裂象，尤其是发生在淋巴结外，形态学上不易与恶性黑色素瘤相鉴别，但CD20、CD3、CD30、LCA阴性可排除高级别非霍奇金淋巴瘤。

目前对于宫颈恶性黑色素瘤的分期仍存在争议，多数仍采用宫颈FIGO分期。有学者研究了13例中5年生存率IA期为25%，Ⅱ期为14%，Ⅲ期、Ⅳ期无生存者[12]，各分期之间差异显著，说明FIGO分期与预后有关，提示对宫颈恶性黑色素瘤采用FIGO分期比采用皮肤恶性黑色素瘤的TNM分期法更有意义。本文也采用了FIGO分期，2例ⅠB1期患者随访分别138个月及29个月，分别带瘤及无瘤生存，1例ⅢC1期患者于术后2个月去世，FIGO分期早期患者生存率相对较高，同样提示FIGO分期与预后相关。

由于宫颈恶性黑色素瘤目前多为个案报道，尚缺乏有效的治疗标准，通常采用根治性子宫切除及盆腔淋巴结清扫[13]，对于晚期及复发的患者参照皮肤恶性黑色素瘤的化疗方案或联合分子靶向生物学治疗[14]。在一些前瞻性随机试验中，干扰素尽管有明显的细胞毒性，但对延长恶性黑色素瘤患者的无病生存期（DFS）及总体生存期（OS）有明显的改善作用[15]。本文2例采用生物学治疗，且均采用干扰素治疗，1例失访，1例存活26个月至今无瘤生存，但后者术后分期较早，故干扰素对于延长生存期的价值有待于进一步证实。伊匹单抗（细胞毒性T细胞抗原-4抑制剂）[16]、纳武单抗[17]及派姆单抗[18]（PD-1/PD-L1抑制剂）、达拉菲尼及曲美替尼（BRAF激酶抑制剂）[19]可延长晚期恶性黑色素瘤的无复发生存期 （RFS）。肿瘤细胞一般对放疗不敏感，但是对于晚期患者伴宫旁、淋巴结受累时建议放疗[20]。Gupta[21]报道个案，FIGO 分期 IB2期，术后未化疗，生存期已超过5年；另1例IIA1患者，未行术后化疗，生存期已超过3年[20]。因此，早发现早诊断、根治性手术是延长患者生存时间的主要手段。

总之，宫颈恶性黑色素瘤预后差，但是早期诊断及根治性手术仍能延长患者的生存时间，文献多为个案报道及回顾性研究，临床上最佳治疗方案仍未明确，未来多中心的前瞻性研究及更多的治疗经验有助于确定治疗规范。