气管支气管黏膜角化症的临床分析*

韩建芳，胡锦兴，彭德虎，周 薇

广州市胸科医院内八科，广州 510095

关健词：气管；支气管；黏膜角化；支气管镜；病理；预后

气管支气管黏膜角化症是指气管黏膜鳞状化生及角化过度引起的疾病。目前国内外报道较少，据中国知网、万方、维普、PubMed 等数据库检索，至2019 年6 月，国内报道15 例，国外文献未见报道。笔者在2017 年2 月诊断1例，现结合文献，综合分析报告如下。

1 对象与方法

1.1 病例报告

患者女性，57岁，因“咳嗽、咳痰1月余”于2017年2月8日入院。患者1月余前无明显诱因出现咳嗽，咳少许黄白粘痰，无明显时间规律性，与进食、体位及吸入刺激性气味关系不明显；伴活动后胸闷、气促，无发热、咯血、胸痛不适；近期体重无明显变化。外院行胸部CT 示：右中肺叶节段性不张并双上肺少许斑片影，右侧肺门及纵隔多发肿大淋巴，伴部分钙化，气管及左右主支气管壁钙化；予抗感染等治疗后咳嗽、咳痰较前稍好转。为进一步明确诊断，我院门诊拟“肺结核、支气管结核”收入院。患者有嗅觉减退病史10 年，余无特殊疾病；否认遗传病史，否认吸烟、饮酒史，无职业粉尘接触史。近2 年在五金店工作，自诉长期吸入刺激性气味。患者近期无结核患者接触史，无长期发霉物质接触史。查体：体温36.6 ℃，脉搏92 次/分，呼吸21 次/分，血 压102/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。胸廓对称无畸形，胸骨无压痛，双侧呼吸动度对称，语颤正常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿性啰音，语音传导正常，双肺未闻及胸膜摩擦音。入院完善相关检查：血常规、肝肾功、感染四项、真菌感染血清学检测、肺肿瘤全套标志物均未见异常。结核抗体五项、结核抗体、血液细胞培养检测（IGRAs）均为阴性。自身免疫性抗核抗体谱、血管炎谱、风湿四项均为阴性。2 次痰涂片没有找到分枝杆菌。痰Gene Xpert MTB/RIF 没有检测到结核分枝杆菌。痰结核菌培养为阴性。痰培养示嗜麦芽窄食单胞菌。2 月14 日纤维支气管镜示（图1）：总气管、隆突、左右主支气管均黏膜充血、肿胀，糜烂，见散在黄白色结节凸向管腔，予多处钳取黄白色结节后易出血。支气管冲洗液涂片未找到分枝杆菌，未见真菌生长；但可见致病菌生长，为大肠埃希菌。我院组织病理示（图2-6）：支气管黏膜慢性炎，黏膜上皮较广泛的鳞状化生并角化过度；特殊染色未见明确分枝杆菌及真菌感染。送外院会诊病理结果示：黏膜组织上皮鳞状化生，并见角化亢进，其中有大量中性粒细胞渗出，黏膜下水肿，并淋巴细胞浸润，组织改变为支气管黏膜角化症。病原菌特殊染色：弱酸（-）、革兰氏（+）、PAS（-）、抗酸（-）、六胺银（-），未见特殊病原菌感染。综合相关检查，诊断为气管支气管黏膜角化症。

患者入院后，根据痰培养药敏结果，予抗感染、化痰及对症支持治疗，2 月20 日复查胸部CT 示：（1）右中肺叶节段性不张并感染可能性大，右中肺叶支气管管腔狭窄、钙化，气管、双主支气管、各叶支气管管壁钙化，气管钙化。（2）双上肺叶少许阴影。对比患者外院带入胸部CT，病灶未见明显变化。虽然患者影像学检查未见明显好转，但咳嗽、咳痰症状较前有好转，予以出院继续治疗，出院第1 个月及半年、1 年、2 年予电话随访，患者诉间咳嗽，咳少许白黏痰，症状无明显加重。

图1 支气管镜下气管黏膜红肿并白色苔膜样分泌物附着

图2 病理示气管黏膜慢性炎，上皮较广泛的鳞状化生并角化过度

1.2 检索策略

利用检索词“tracheal keratosis、 tracheal cutification、respiratory tract keratosis、tracheal leukoplakia、tracheobronchialkeratosis、 keratinocyte hyperplasia/trachealpachydermia”，在PubMed、ScienceDirect、Springer Link 数 据 库中，未检索到相关病例报道；用“气管支气管黏膜角化、气管支气管粘膜角化、呼吸道黏膜角化、呼吸道粘膜角化”作为检索词，对中国知网数据库（期刊全文数据库1994年—2019 年6 月，会议论文全文数据库1979 年—2019 年6月）、维普信息数据库（1989 年—2019 年6 月）、万方期刊全文数据库（1990 年—2019 年6 月）三个数据库进行检索，共检索出相关文献11 篇［1-11］。病例入选标准: （1）组织病理学确诊; （2）病例资料较完整（包括基本资料、支气管镜检查资料等）。排除标准: 重复报道病例。经筛选，去除一篇重复报道病例［11］，共15 例病例［1-10］，加上本例病例，共纳入16例患者资料进行分析。

1.3 研究对象与方法

本研究对象为16例病理确诊为气管支气管黏膜角化症的患者，分析其基本信息、临床表现、影像学表现、支气管镜下特点、病理结果、治疗方法及预后等。

统计方法：采用Excel 统计软件进行分析，非正态分布计量资料以中位数（M）表示。

2 结果

2.1 基本信息

16 例患者中，男12 例，女4 例；发病年龄21～67岁，中位年龄41.5 岁；病程1 个月～4 年，中位病程4.5 个月；随访时间1个月～108个月，中位时间10个月，随访病例中，1 例因经济原因未治疗（症状未好转），其余例病情均稳定或好转。37.5%（6/16）的患者有接触粉尘、刺激性气体或吸烟史。

表1 16例气管支气管黏膜角化症患者的临床资料

2.2 16例患者临床资料

患者临床表现，影像学、支气管镜下表现、病理结果等资料见表1。

2.3 误诊

4 例患者在确诊前曾被怀疑为气管内膜结核或肺结核，2例患者误诊为支气管扩张，1例患者误诊为哮喘。

2.4 治疗及预后

16例患者中有7例患者治疗史不详，剩余9例患者中1例患者因经济原因拒绝治疗外，余均予治疗；治疗方案有抗感染、对症治疗，还有高频电刀切除角化黏膜治疗、激素、复合维生素、中医治疗等（见表1）。有7 例治疗患者完成随访，症状均有好转；3 例患者复查支气管镜示镜下表现无改变，1 例予抗感染、对症及高频电刀切除角化黏膜治疗的患者4月后复查支气管黏膜恢复正常，1例予抗感染、对症治疗的患者复查气管镜示黏膜白斑较前减少；随访患者均未见癌变。未治疗病例随访发现患者症状仍反复。

3 讨论

黏膜角化症主要发生在口腔、咽部及喉，可以表现为口腔黏膜白斑、扁桃体角化症、声带白斑等，其主要病理表现为黏膜角化，而在气管支气管中出现黏膜角化甚少。外文数据库未检索到相关文献，国内共检索到11 篇文献，其中1 例重复。2005 年国内首次报道本病［1］后，至2019年6月，国内共见公开报道15例。气管支气管黏膜角化症多累及20 岁以上成人，男性好发，性别比3∶1，本病的临床症状表现多样，主要表现为长时间的咳嗽、咳痰、胸痛及气促等，易与支气管扩张、肺结核及哮喘等疾病相混淆。在既往的文献中，该病的命名多样，本文认为以原发部位命名较为妥当，在16 例患者中，支气管镜下观察有75%（12/16）黏膜改变累及隆突以下。一般情况下病理检查可以确认疾病的原发部位，但是在本组病例中未对病变的不同部位分别进行病理检查。因此气管与支气管哪一个为原发部位暂不能确定。在厉为良［2］所报道的病例中，病变主要位于气管中段，在气管上段靠近声门下的隆起部位单独活检，病理检查示黏膜鳞状上皮化生，未见黏膜角化，而气管以上呼吸道黏膜未见病理检查结果。因此，现有证据还不足以支持有气管以上呼吸道黏膜受累的情况。综上所述，本文认为，暂以气管支气管黏膜角化症命名较为妥当。由于气管支气管黏膜角化病灶主要局限于黏膜层，因此胸片、胸部CT 对气管支气管黏膜角化诊断的特异性也较差，其仅能反映本病的并发症，而临床症状结合影像学检查，对于本病的诊断亦无特异性，并且容易发生误诊，耽误治疗。在本组病例中，除了肺部感染合并症的诊断外，仍有患者误诊为肺结核、支气管扩张、哮喘等。因此，对于反复咳嗽咳痰的患者，除进行影像学检查外，还需进行支气管镜、组织病理学检查等。

在支气管镜下，气管支气管黏膜角化症以黄白色黏膜颗粒样突起及表面附着脓苔样分泌物最多见。根据不同的病程，大体呈现一定的规律性：病程在1 个月左右，黄白色颗粒样隆起不明显，以脓苔样附着物及黏膜充血肿胀为主，严重时可堵塞管腔，引起呼吸困难；4 个月左右以颗粒型为主，大量黄白色颗粒样隆起，表面可有脓苔样分泌物附着；当病程达到1 年以上，黏膜以融合的黄白色颗粒样隆起为主，偶可有脓苔样分泌物附着。不同的镜下表现，反映了该病自然病程中不同发展阶段的形态学改变。不同的发展阶段，需与气管黏膜骨化症、气管内膜结核及气管支气管淀粉样变等疾病相鉴别。骨化症也可有白色或灰黄色结节样隆起，其黏膜正常、充血、灰白或小血管显露［12］，但如果发生感染时，两者则容易混淆。气管内膜结核主要累及支气管，可以表现为纤维瘢痕状、黏膜糜烂、干酪样坏死和粟粒型等［13］，如果内膜结核表现为粟粒型且累及气管时，则需与黏膜角化症相鉴别。气管支气管淀粉样变在喉、气管及支气管黏膜也可表现为结节状隆起和局限性增厚［14］。因此，气管支气管黏膜角化症的镜下表现不具有排他性，其最终确诊仍需病理学检查。本组病例均进行了病理学检查，黏膜过度角化为本病的主要特征，其余可有黏膜鳞状化生、黏膜炎性改变、黏膜下棘层细胞增生、分泌物中见角化细胞或角化珠等。这与骨化症黏膜下可见弹性组织异常化生、骨化和结节赘生的特点［15］有本质的区别；气管内膜结核的典型病理表现为干酪样坏死性肉芽肿形成，而气管支气管淀粉样变的病理表现为黏膜均质嗜伊红物质沉积，刚果红染色阳性。在本组病例中，我们发现有12.5%（2/16）的合并有不典型增生，其中一例29岁的女性患者为轻度不典型增生［9］，而一例67岁的男性患者则表现为中度不典型增生［5］，这提示，虽然气管支气管黏膜角化为良性病变，但仍有恶变的可能，需密切随访。细菌学检查中有92.3%（12/13）可检出致病菌，其中9 例脓苔样分泌物附着患者中8 例行痰培养检查发现所有患者均有细菌感染，这说明，脓苔样分泌物与感染可能存在密切的关系。感染菌主要有肺炎克雷伯、甲型链球菌、奈瑟菌、腐生葡萄球菌、真菌等，呈散发状态，虽然在感染菌中未见有明显特异性，但是高感染率提示细菌感染与黏膜角化可能存在密切的关系。

气管黏膜发生鳞状化生较常见，但发生角化的机制仍不明确。口腔黏膜白斑及作为上呼吸道疾病一部分的声带白斑，因其组织病理变化的相似性，其病因及机制研究或许可以为气管支气管黏膜角化的发生发展及预后研究提供参考。口腔黏膜白斑及声带白斑主要病理改变为鳞状上皮角化，大量研究证实吸烟是口腔黏膜白斑及声带白斑发生的重要因素，分别占患者总数的43.72%和58.7%［16-17］。在本研究中，共有37.5%的患者有较长时间粉尘、刺激性气体接触史或吸烟史，支持理化刺激可能导致发病的观点，但仍有62.5%的患者不能明确病因。口腔黏膜白斑和声带白斑被认为是癌前病变，在一项对声带白斑的研究中发现，高龄男性可能是其发生癌变的重要危险因素［18］。同样，在本组两例不典型增生病患者中，高龄男性出现了中度不典型增生，提示气管支气管黏膜角化有发生癌变的可能，所以对于高龄男性更要密切随诊。气管支气管黏膜角化症暂无特异性治疗方案，予抗感染、化痰等对症治疗，咳嗽、咳痰等症状可以明显好转，同时也有可能减轻气管支气管黏膜角化程度［6］。而当气管支气管黏膜角化速度过快堵塞气道时，予支气管镜下高频电刀去除堵塞气道的角化黏膜，可以明显解决气道阻塞症状，但是否可以减轻黏膜的角化进程，需进一步的观察；激素治疗对于该病无明显疗效，在对一例21岁气管支气管黏膜角化症患者的治疗中，给予小剂量强的松10 mg，连续服用半年，镜下表现未见明显好转［1］。随访患者暂未发现癌变，考虑该病可能为良性病变。

4 展望

气管支气管黏膜角化的发病诱因及机制仍不明确，仍需要更多的病例进行研究分析。发病机制的研究，将来可以通过基因组学或蛋白组学的研究，找到气管支气管黏膜角化症的差异基因或蛋白，从而可以进一步明确黏膜角化的信号通路。在治疗方面上，同样是呼吸道的喉角化，其治疗经验值得借鉴。在一项对16例喉角化患者予抗角化药物-维胺酯治疗的研究中发现［19］，予口服维胺酯治疗3-10个月，随访2.5～3 年，仅1 例1 年后发生癌变行手术治疗（此例考虑与维胺酯用药剂量较小和非典型增生程度重有关），余镜下角化灶均消失且无复发，考虑维胺酯治疗喉角化病疗效明显，且无明显副作用，这可能与维胺酯具有抗角化及抑癌作用相关［20］。