非酒精性脂肪性肝病与骨骼肌质量相关性研究*

余曼琪 肖明中 赵 丹 李晓东Δ

1.湖北省中医院肝病研究所 (湖北 武汉, 430065) 2.湖北省中医药研究院 3.湖北中医药大学第一临床学院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是当前最为流行的慢性肝病，常常伴随有肥胖症和糖尿病的发生，而且增加心血管疾病和死亡的风险[1]。NAFLD与肥胖密切相关，但并非所有肥胖者都患有NAFLD，也不是每个NAFLD患者都肥胖。约有1/6的NAFLD患者的体质量指数(BMI)正常[2]。最新研究表明低骨骼肌质量可能增加脂肪肝的风险,骨骼肌是胰岛素的靶器官，骨骼肌在葡萄糖稳态和胰岛素抵抗中起着重要作用[3-5]。临床研究发现，对于“非肥胖”或体质量指数正常的“瘦人”脂肪性肝病患者，在脂肪肝发生前往往有体质量或腰围增加的病史，且可能存在肌肉减少症[6-7]。

研究选取本院门诊就诊患者，利用人体成分分析、肝脏硬度弹性检测、B超检测及生化指标分析评估，探讨就诊人群非酒精性脂肪性肝病与骨骼肌质量的关系，为NAFLD与肌肉减少症的相关性提供理论依据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年10月1日至2019年9月30日于湖北省中医院肝病科，肥胖专科及体检中心就诊的患者，年龄18～55岁。最终纳入有效样本共428例，其中男179例，女249例。排除既往有心脑血管疾病、消化道疾病、酒精性肝病、自身免疫性及药物性肝病及相关缺失数据者。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 人体成分测量 由专科医师对受试者进行人体成分测量。采用韩国Inbody770人体成份分析仪测量其人体成分。受试者检测前2h内禁食，检测前排空大小便，禁止剧烈运动，光脚直立金属踏板上，避免携带手机及金属制品等，静待数分钟仪器自动测定受试者的体重、身体脂肪量、BMI、四肢骨骼肌质量、内脏脂肪面积等指标。

1.2.2 生化指标测定 清晨采集空腹受试者静脉血5ml，测定甘油三脂，总胆固醇，ALT,等生化指标。

1.2.3 肝脏B超及肝脏瞬时弹性成像检测 采用彩色超声波诊断仪，根据超声下肝脏特点判定是否患有脂肪肝。采用Fibroscan(法国ECHoSENS公司生产)检测肝脏硬度(LSM)，脂肪衰减值以判别脂肪肝的严重程度。所有入组人员的FibroScan检查都由肝病门诊经专业培训的人员进性操作，将10次所测肝脏硬度值(LSM值)的中位值作为最终的检测值，所有检测结果的成功率要大于90%才算符合要求。

1.3 诊断标准

①非酒精性脂肪性肝病诊断标准参考我国 2010修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[8]，根据其超声下肝脏表现和饮酒习惯，排除特定疾病后判定为NAFLD。②依据BMI亚洲人群标准判定超重和肥胖[9]，当18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2判定为体重正常，当24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2判定为超重，当BMI≥28 kg/m2判定为肥胖。③依据2018年欧洲肌肉减少症工作组(EWGSOP2)定义的骨骼肌质量指数(SMI)判定肌肉质量减少[10]。肌肉质量[即骨骼肌质量指数(SMI)，以四肢骨骼肌质量/身高2(kg/m2)来计算]，采用生物电阻抗分析四肢骨骼肌质量，以男性<7.0 kg/m2、女性<6.0 kg/m2为标准。④LSM≥9.8 kPa考虑为进展性肝硬化。⑤脂肪衰减≥240(db/m)考虑脂肪肝。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 人群基线情况 共收集428名受试者的体检信息，其中男179人(42%)，女249人(58%),年龄为18～55岁，平均32.2±9.8岁。不同性别年龄比较无统计学差异。本研究中患有脂肪肝的受试者占比为62%(n=266)。按照性别和是否患有脂肪肝进行分组，受试者人体成分数据特征见表1。

表1 人群基线情况

每个NAFLD组体脂质量和体脂率均高于非NAFLD组。体重校正的SMI是唯一在NAFLD组偏低的指标。同时骨骼肌质量低于EWGSOP2定义的临界值的发生率较低，其中男性2.79%(n=5)，女性10.04%(n=25)。骨骼肌质量低于该临界值的人群中，男性共2人患有NAFLD，分别为轻度和中度脂肪肝；女性共5人患有脂肪肝，其中3人患有轻度脂肪肝，1人患有中度脂肪肝，1人患有重度脂肪肝。男性骨骼肌质量减少的患者BMI多为正常或超重，女性骨骼肌质量减少的患者BMI均提示肥胖。

2.2 骨骼肌质量指数与NAFLD、年龄、ALT等多因素logistic回归分析 依照t检验的结果，并参考临床实际经验及变量间的因果关系，共筛选出6个有意义的变量，分别放入2个回归模型，见表2和表3。男性NAFLD发生的独立保护因素有经体重校正的SMI,女性NAFLD发生的独立保护因素有经体重校正的SMI,HDLC。女性NAFLD发生的独立危险因素有经身高校正的SMI，ALT。年龄和CHOL均不能说明是NAFLD的危险因素或保护因素。

表2 经身高校正的SMI(模型1)

表3 经体重校正的SMI(模型2)

2.3 骨骼肌质量指数和肝脏硬度值的相关性 将分别经过身高和体重校正的SMI纳入Spearmen相关分析，见表4。

表4 经校正的SMI与肝脏硬度值的相关性

2.4 ROC曲线 体重校正的SMI是回归分析中对男性和女性NAFLD均存在的危险因素。以男性体重校正的SMI作为检验变量做ROC曲线，曲线下面积为0.769，相应曲线如图1，最大约登指数为0.438，判别临界值为28.17，敏感度64.3%，特异性79.5%。以女性体重校正的SMI作为检验变量做ROC曲线，曲线下面积为0.673，相应曲线如图2，最大约登指数为0.287，判别临界值为24.38，敏感度55.6%，特异性73.2%。

图1 男性体重校正SMI的ROC曲线

图2 女性体重校正SMI的ROC曲线

3 讨论

NAFLD与骨骼肌质量的相关性的证据目前主要来自于国外研究，国内缺乏相关性研究，骨骼肌质量到底与NAFLD有怎样的联系尚不明确。此外，由于肌肉减少症这一概念往往与老年患者相联系，在临床实践中容易被忽视和治疗不足，但其实骨骼肌质量减少在年轻时期就已经发生，并且与脂肪肝的发生存在相关性。由于肌肉质量和体型有关，体型较大的个体肌肉质量较大，因此在量化肌肉质量时，四肢骨骼肌的绝对水平可以通过不同的方式根据体型大小进行调整，即使用身高平方(ASM/height2)、体重(ASM/weight)等[11]。关于首选的调整方式以及是否可以对所有人群使用相同的方法，一直存在争论。

骨骼肌减少症长期以来都与衰老和老年人有关，但现在人们认识到骨骼肌减少症的发展往往开始于生命的早期，骨骼肌减少症的原因除了衰老之外还有许多致病因素。骨骼与骨骼肌都是无脂组织，似乎与NAFLD无明显相关性，但NAFLD与肌少症存在某些共同的发病机制。例如，胰岛素抵抗作为NAFLD的主要发病机制，也可以通过线粒体功能障碍和泛素-蛋白酶体蛋白水解途径的激活使肌肉蛋白质降解来加重肌少症[12，13]。此外，骨骼肌是一种内分泌器官，可分泌多种激素与内脏器官进行“交流”[14]，其中鸢尾素及白介素-6均与脂肪肝的发生呈负相关性[15]。

研究使用了肝脏瞬时弹性成像技术、生物电阻抗技术，比较了患有NAFLD和非NAFLD的人体成分的差异，分析了肌肉质量指数和肝脏硬度值的关系。此外比较了不同方法校正后的骨骼肌质量指数对NAFLD的诊断价值,正如2018年欧洲老年人肌肉减少症工作组(EWGSOP2)专家共识所倡导的。

首先，本研究发现无论男性组还是女性组，患有NAFLD的患者体脂质量，体脂率，未校正骨骼肌质量,BMI，内脏脂肪面积，身高校正的SMI均高于正常组,唯有体重校正SMI低于正常组。男性骨骼肌质量减少的NAFLD患者的多体重正常，或超重；而女性骨骼肌质量减少的NAFLD患者多同时患有肥胖症。

另外，经身高校正的骨骼肌质量指数与肝脏硬度成正相关，且表现为弱相关性，经体重校正的骨骼肌质量指数与肝脏硬度成负相关，相关性大于前者。可能是因为以往的研究中研究对象多为老年患者，而本研究中患者多为中青年，且大部分为肥胖和超重的人群，肌肉质量的丢失并不严重，甚至没有肌肉质量的减少，经体重校正的骨骼肌质量指数能更好的反应NAFLD患者的骨骼肌的占比。在他人的研究中，握力与NAFLD的发生相关性不大。在临床我科就诊的患者中，目前也尚未发现肌肉力量减退的NAFLD患者，可能原因是受试者们年龄多为中青年，肌肉质量和功能的减退多见于老年患者有关。

通过logistic回归，进一步验证了经体重校正的骨骼肌质量指数能够更好的预测NAFLD的发生。采用ROC曲线和约登指数计算出体重校正的SMI的临界值男性为28.17%，女性为24.38%，即男性和女性的体重校正的SMI分别低于该临界值时，患有脂肪肝的可能性较大，并且男性的敏感性和特异性较高，均高于女性组。

这些发现对预防或延缓肌肉减少症的发生具有重要意义。骨骼肌减少症在实践中易被忽视和治疗不足，这显然是由于确定要测量哪些变量，如何测量这些变量，什么样的临界值最能指导诊断和治疗，以及如何最好地评估治疗干预效果的复杂性。

总之，研究人群NAFLD患者中，骨骼肌质量指数与NAFLD的发生确实存在相关性。不同于以往的研究，本研究发现经体重校正的骨骼肌质量指数能更好的预测NAFLD的发生，这将对骨骼肌质量减少和NAFLD的预防和治疗有重大意义。无论如何本研究缺少对肌肉功能的研究，是本研究的不足之处，应当在后续研究中当进行肌肉功能的检测和分析。