基于现代文献挖掘中医药防治酒精性肝炎临床用药规律

林 军 苏林红 叶小丹 朱小区 宋佳音

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是长期过量饮酒或酗酒所致的肝脏疾病，是造成肝脏功能损害的主要原因。酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）作为ALD 的临床常见分型，是ALD 进入肝纤维化和肝硬化的关键阶段，是短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征[1]。流行病学数据显示，AH 患者30 天死亡率约15%，1 年死亡率达39%[2]。随着人民生活水平不断提高，近年来AH 的发病率逐年上升，但现有治疗手段仍非常有限。中医药在改善AH 患者临床症状，避免不良反应方面有显著优势。本文收集了中医药防治AH 的相关现代文献，利用数据挖掘技术分析其临床用药规律，以期为临床治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 利用计算机检索中国生物医学文献数据库（SinoMed）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据库（WANFANG DATA）。检索语言不限，检索时间为建库以来至2019 年10 月。检索词包括“酒精性肝炎”与“中药”“中医”“中医药”“中药复方”等。同时，通过百度学术检索相关文献及被检文章的参考文献，以免漏检。

1.2 文献纳入标准 （1）运用中药复方治疗AH 的现代文献，文献类型为临床随机或半随机对照试验。（2）纳入的研究对象均被确诊为AH，诊断标准与疗效评价体系均为国内公认的通用标准。（3）试验组干预措施以中药复方为主，对照组为常规治疗方案；或试验组干预措施为中药复方联合西药，对照组为西药联合常规治疗方案。（4）所纳方剂对AH 均有确切疗效，且药物组成明确，加减配伍相对固定。

1.3 文献排除标准 （1）文献类型为综述、经验总结、病例报道或文献研究等。（2）研究对象患有其他并发症。（3）动物实验或机制研究类实验。（4）干预措施为中药复方联合西药或其他治疗手段，对照组为常规治疗方案。（5）重复出现的组成完全相同的方剂。（6）缺乏明确药物组成。

1.4 中药名称规范 参考《中药别名速查大辞典》[3]《中药学》[4]，规范纳入中药的名称，并对其药效进行归类。具体包括：（1）中药别名及俗称：如龙牙草归为仙鹤草，乌贼骨归为海螵蛸等；（2）中药合写：如将焦三仙补全为焦山楂、焦麦芽、焦神曲；（3）中药炮制或产地名称：如汉防己归为防己。

1.5 方剂数据录入 将所有纳入方剂中含有的中药进行录入，如果该方剂内含有此味中药则记录为“1”，反之，没有此味中药则为“0”。

1.6 统计学方法 利用Microsoft Excel 2016 对中药的频数、频率及高频药物的药类进行统计学分析。利用SPSS Statistics 19 中的系统聚类算法对药物进行聚类分析；利用SPSS Modeler 14.1 中的Apriori算法挖掘中药药对之间的配伍关系。

2 结果

2.1 药物频数、频率及药类统计结果 按上述检索方法共检出相关文献262 篇，根据纳入及排除标准最终筛选出有效文献31 篇，提取并录入可明确治疗AH 方剂31 首，涉及中药95 味，累计频数342 次。使用频数排列前十的中药依次为茯苓、丹参、柴胡、山楂、茵陈、白术、葛根、泽泻、甘草、郁金（见表1）。依据《中药学》[4]《中药大辞典》[5]统计各药物所属药类，得到药物类别17 种，利水渗湿药使用频数最高，达69次，补虚药、清热药、活血化瘀药次之，见表2。

2.2 系统聚类结果 将使用频数≥7 次的18 味药物列为本次数据挖掘的高频药物。高频药物的累计使用频数达200 次，占总频数的58.48%。利用SPSS Statistics 19 中的系统聚类算法对高频药物进行聚类分析，聚类方法为组间联接，度量标准为二分类变量中的平方Euclidean 距离，聚类结果（见图1）。由图可知，共得到8 个组合。C1：郁金、大黄、柴胡；C2：虎杖；C3：茵陈、葛根；C4：甘草、白芍；C5：茯苓、白术；C6：枳椇子、决明子、山楂、泽泻；C7：葛花、陈皮、半夏；C8：丹参。

表1 药物频数频率分布表（使用频数＞2 次）

表2 药类频数频率分布表

2.3 关联规则结果 利用SPSS Modeler 14.1 中的Apriori 算法对95 味中药进行分析。设置最低条件支持度为20%，最小规则置信度为80%，最大前项数为3，最终得到29 组关联药物（见表3）。基于关联规则结果进一步得出药物网络展示图，见图2。

二阶关联显示，茯苓→白术的支持度高达41.94%，茯苓→泽泻、丹参→泽泻、柴胡→郁金的支持度均≥30%；茯苓→泽泻、郁金→大黄的置信度均为1；郁金→大黄的提升度为3.10，说明两者关联性很强。三阶关联显示，丹参→泽泻+茯苓的支持度最高，达35.48%；茯苓→泽泻+丹参、茯苓→泽泻+山楂、茯苓→泽泻+柴胡的置信度均为1；泽泻→枳椇子+茯苓的提升度最高，为2.42，说明三者关联性较强。四阶关联显示，丹参、泽泻、山楂、茯苓、柴胡之间有一定关联。

图1 系统聚类树状图

表3 药物关联规则分析表

图2 药物关联网络图

3 讨论

中医古籍中并无AH 病名，但据其症状往往被归属为“急黄”“酒劳”“瘟黄”“酒疸”等范畴，常因过度饮酒后，酒邪阻滞气机、困阻清阳，导致酒湿内蕴、痰瘀互结而发病[6-7]。其病位主要在肝、脾，病性以本虚标实、虚实夹杂多见[8]。脾胃虚损是AH 的内伤基础，虚、郁、痰、瘀作为主要病理因素，贯穿病程始终。

通过挖掘31 首方剂中95 味中药的频次频率和药类可知，治疗AH 所涉及的药类主要为利水渗湿药、补虚药、清热药、活血化瘀药、解表药等。其中，清热药包括的药物种类多达20 种，解表药包括的药物种类主要为柴胡、葛根。单味药使用频次＞5 的药物有茯苓、丹参、柴胡、山楂、茵陈、白术、葛根、泽泻、甘草、郁金、虎杖、枳椇子、葛花、半夏、陈皮、决明子、大黄、白芍、黄芩。上述结果提示，现代医家治疗AH 的原则以攻补兼施为主，补脾益气的基础上兼以清热利湿，活血化瘀，疏肝解郁，理气化痰，恰与疾病的病因、病机相符。

聚类分析结果显示，郁金、大黄、柴胡可聚为一类。柴胡疏泄肝胆，解肌散热；郁金行气解郁，凉血破瘀；大黄泄热解毒，活血破积[9]。三药同用，功擅行气除热，活血化瘀。茵陈、葛根可聚为一类。茵陈清利肝胆湿热而退黄，葛根升发脾胃清阳而除烦。白芍、甘草可聚为一类。白芍味酸而入肝，偏补肝血；甘草味甘而入脾，偏益脾气。二药相伍，酸甘化阴，有调和肝脾，缓急止痛之效。茯苓、白术可聚为一类。茯苓、白术均为健脾除湿要药，茯苓长于渗湿健脾，白术功擅健脾燥湿，苓术合用，运利结合，则健脾除湿之力更强，促脾胃运化，绝痰湿复生。枳椇子、决明子、山楂、泽泻可聚为一类。枳椇子为解酒毒要药，可除烦止渴，通利二便，《食疗本草》言其可令“酒化为水也”；决明子清肝明目，润肠通便；山楂消食化积，散瘀活血；泽泻利水渗湿，泄热通淋。葛花、陈皮、半夏可聚为一类。陈皮、半夏为二陈汤主要成分，半夏得陈皮之助，则气顺而痰自消；陈皮得半夏之辅，则痰清而气自降。二药相使为用，共奏燥湿化痰，健脾和胃，理气止呕之功。而葛花味甘性凉，解酒醒脾之效强，又可防陈、夏过燥伤阴。以虎杖为代表的清热解毒药、以丹参为代表的活血化瘀药可分别聚为一类。

关联分析结果显示，现代医家治疗AH 的常用药对及药组主要是活血化瘀药、利水渗湿药、补虚药、泻下药、解酒专药、解表药的不同组合，如活血化瘀药→泻下药（郁金→大黄），消食药→解酒专药、活血化瘀药（山楂→枳椇子、丹参），活血化瘀药→利水渗湿药（丹参→泽泻、茯苓），利水渗湿药→补虚药（茯苓→白术，茯苓→白芍）等，利水渗湿药→解表药、活血化瘀药、利水渗湿药（泽泻→柴胡、丹参、茯苓）[10]。

综上所述，酒为气盛剽悍之品，长期过度饮酒则耗气伤血，正气虚衰无力抗邪，则湿热之邪再侵，而致动火生痰、气滞血瘀。故治当扶正祛邪，攻补兼施，健脾补虚与清热利湿、活血化瘀、疏肝解郁、理气化痰同用。同时，辅以葛花、枳椇子等解酒专药增强清解酒毒之功效。本研究基于中医药防治AH 的现代文献，采用频数分析、系统聚类分析和关联规则分析的数据挖掘方法，得出现代医家治疗AH 的主要原则，以期为临床应用和科学研究提供思路和参考。