容积ADC直方图对胆囊癌的诊断价值*

吴思思， 邹显伦， 李 震， 胡道予， 王秋霞

华中科技大学同济医学院附属同济医院放射科，武汉 430030

原发性胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，其恶性程度高、起病隐匿、进展快，通常在出现临床症状时已是晚期。早期胆囊癌进行胆囊切除术后5年生存率为100%，而进展期胆囊癌手术切除后5年生存率仅3%[1]。临床上，做穿刺活检或胆囊切除术后病理切片检查是诊断胆囊癌的金标准，但这种有创性的检查并发症多、费用高、患者痛苦、不耐受，难以作为普遍常规检查。因此，早期、准确的影像诊断对胆囊癌患者提高生存率有很大的意义。超声检查因其快捷、经济、可重复性高的特点成为筛查胆囊疾病首选的检查方法，但是超声诊断早期胆囊癌的敏感性、特异性均较低[2]。因此，CT与磁共振被更广泛地用于进一步检查潜在的胆囊恶性病变，CT可清晰地显示肿瘤的侵犯深度和范围，MRI可根据参数特性推断肿瘤内部的组织成分。

弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)是目前唯一无创、无需对比剂即可反映癌组织与非癌组织水分子受限程度差异的检查方法。表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值反映的是水分子弥散受限程度，通过测量ADC值可鉴别胆囊疾病的良恶性。在过去的研究中，大多研究者是根据病灶的某个层面或几个层面勾画兴趣区(region of interest，ROI)测量局部实性成分平均ADC值，它避免不了ROI中微小出血、囊变、液化等对肿瘤实质ADC值的影响[3]。全容积ADC值直方图打破了常规测量ADC平均值的局限性，对整个病灶每个体素的ADC值都有测量，减少了ROI勾画中的选择偏倚，结果的可重复性高。通过直方图的图形及相关参数可以更加详细准确地描述病灶的特征，而成为鉴别肿瘤良恶性的新方式。目前，全容积ADC直方图已经广泛应用于胰腺、乳腺、颅脑、前列腺、卵巢、肾上腺等器官肿瘤的诊断，但此研究方法尚未应用于胆囊良恶性疾病鉴别[4-9]。本研究探讨了由DWI图像所得的ADC直方图参数在鉴别胆囊良恶性疾病中的价值。

1 资料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析华中科技大学同济医学院附属同济医院2017年9月～2018年12月临床确诊并有完整术前MRI资料的胆囊病变患者789例。所有患者均知情同意，且医院伦理委员会批准了此项研究。患者纳入标准如下：①最终病理确诊；② MRI检查均在术前、药物治疗前进行；③所有患者MRI扫描参数一致。排除标准：①最终病理确诊为除本研究胆囊病变以外的其他类型病变(n=182)；②MRI检查前进行过手术或药物治疗(n=172)；③缺乏完整的DWI图像或图像质量差，无法测量(n=116)；④DWI扫描参数不一致(n=233)。最终共86例患者纳入本研究，其中胆囊良性病变者56例，男31例，女25例，平均年龄53.44(33～77)岁，包括胆囊炎28例、胆囊腺肌症11例、胆囊息肉9例、胆囊腺瘤8例；胆囊恶行病变者30例，其中男14例，女16例，平均年龄60.73(44～76)岁，包括胆囊腺癌29例、胆囊神经内分泌癌1例。

1.2 检查方法

MRI检查采用GE High Discovery 750 3.0T扫描仪，使用32通道体部相控阵线圈。患者检查前禁食水6 h。患者取仰卧，脚先进体位。扫描前进行呼吸训练，扫描时采用呼吸门控。扫描序列包括T1WI抑脂(LAVA-FLEX)、T2WI Propeller与DWI。T1WI成像参数：NEX=1，带宽=±167 kHz，TR 3.8 ms，TE min full，层厚4 mm，层间距1 mm，视野36 cm×28.8 cm，采集矩阵160×128。T2WI成像参数：NEX=2，带宽=±83 kHz，TR 12500 ms，TE 55 ms，层厚4 mm，层间距1 mm，视野36 cm×28.8 cm，采集矩阵160×128。DWI序列是轴位SS-EPI，以病灶为中心进行扫描。B值=800 s/mm2，扩散方向为ALL，NEX=10，带宽=±250 kHz，TR 3157 ms，TE 57.5 ms，层厚4 mm，层间距1 mm，视野36 cm×28.8 cm，采集矩阵160×128。

1.3 图像分析

将MRI扫描仪所得的DWI图像以DICOM格式导入到电脑，分别由2名放射科腹部组诊断医师用纽约大学自主研发的软件FireVoxel version258进行图像处理。具体方法如下：参考T1WI、T2WI加权图像，在DWI图像上绘制3D容积ROI，兴趣区包括病灶内的出血、囊变、坏死区域。勾画兴趣区后，用单指数拟合模型ADC=In(S0/S)/b(b为扩散敏感系数，In为自然对数，S0为b=0时的病变信号强度，S为相应b=800 s/mm2的病变信号强度)构造了3D容积ADC图。用软件SPSS 23.0进行直方图分析，得出的参数包括平均值、中位数、第10百分位数、第25百分位数、第75百分位数、第90百分位数和标准差(SD)值，以及偏度、峰度和熵。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0软件进行数据分析。对不同医师测量的直方图参数采用Weighted K检验评估一致性。Kappa值0.00～认为两者不一致；0.21～认为一致性差；0.41～认为一致性中等；0.61～认为一致性良好；0.81～1.00认为一致性极好。参数非正态分布方差不齐，用Mann-Whitney U检验比较良性病变和恶性病变两组间各参数均值差异的显著性。用ROC曲线分析各参数鉴别胆囊良、恶性病变的诊断价值，确定各参数的最佳临界值、敏感度和特异度。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一致性分析

该研究由2名医师分别进行测量，对照病灶，每位医师各自按同样的测量工具及测量方法进行。处理过程中，由于测量医师在定义病灶范围ROI之间存在有一定的误差，可能会影响最终的实验结果。因此，对2名医师的测量结果有必要进行一致性分析，来评价测量数值的可信程度。如表1所示，2位医师对测量结果和图像质量评分一致性良好或极好。

2.2 良恶性病变直方图参数比较

胆囊恶性病变的灰度平均值、第10百分位数、第25百分位数、第50百分位数、第75百分位数、第90百分位数均低于胆囊良性病变(均P<0.01)；恶性病变的标准差和熵均显著高于良性病变(均P<0.01)；良恶性疾病的峰度和偏度差异没有统计学意义(均P>0.05)。具体结果见表2。

表1 两医师测量结果一致性分析Table 1 Consistency analysis between the two radiologists in terms of different histogram analysis parameters

表2 胆囊良、恶性病变的ADC直方图各参数的结果比较Table 2 Results of histogram analysis of ADC values between malignant and benign gallbladder

2.3 ROC曲线分析

在鉴别胆囊良恶性病变的敏感度和特异度的各参数中，第10百分位数具有最高的鉴别诊断效能，其曲线下面积(AUC)为0.963，当临界值为95×10-5mm2/s时具有最大的约登指数，其敏感度、特异度分别为89.5%、95.4%。；标准差比熵具有更高的AUC，其分别为0.861和0.612。各参数的ROC曲线获得的诊断效能如表3、图1、图2。

表3 ADC直方图各参数的AUCTable 3 AUC of histogram parameters for differentiating benign from malignant gallbladder diseases

图1 ADC平均值、中位数、第10、25、75、90百分位数的ROC曲线Fig.1 ROC curves of mean，median，10 th percentile，25 th percentile，75 th percentile and 90 th percentile ADC

2.4 典型病例

胆囊炎、胆囊癌、胆囊腺肌症是常见的胆囊疾病，却又难以用常规的影像学检查方法行进鉴别诊断。而全容积ADC直方图提供的图形及相关参数，可以更加详细准确地描述病灶的特征，从而达到鉴别诊断的目的。我们分别挑选了典型病例如图3、图4、图5所示。

图2 ADC的标准差与熵的ROC曲线Fig.2 ROC curves for entropy and SD of ADC

患者，女，60岁，慢性胆囊炎伴糜烂；A：T1WI图像，示胆囊增大，胆囊壁增厚，增厚的胆囊壁呈T1WI低信号；B：T2WI图像，增厚的胆囊壁呈T2WI高信号，胆囊内的胆汁含水量增加呈T2WI高信号；C：DWI图(b=800)，示部分胆囊壁弥散受限；D：ADC灰度彩图；E：ADC直方图，ADC(×10-5mm2/s)平均值、第10百分位数、第25百分位数、第50百分位数、第75百分位数、第90百分位数分别是213、136、175、214、245、287，标准差是37，峰度、偏度、熵分别是-0.180、0.040、3.981。图3 胆囊炎典型病例Fig.3 Characteristics of typical cholecystitis

3 讨论

原发性胆囊癌的早发现对患者预后有重要意义[1]。临床上，做穿刺活检或胆囊切除术后病理切片检查是诊断胆囊癌的金标准，但这种有创性的检查并发症多、痛苦、患者不耐受、费用高。超声检查是筛查胆囊疾病的首选检查，但是超声诊断早期胆囊癌的敏感度、特异度均较低[2]。DWI是目前唯一无创即可反映组织内水分子弥散受限的检查方法，我们通过测量ADC值可以鉴别胆囊疾病的良恶性。在过去的研究中，大多研究者是根据病灶的某个层面或几个层面勾画ROI测量局部实性成分平均ADC值。而全容积ADC值直方图对整个病灶每个体素的ADC值都有测量，避免了单层测量的局限性。

3.1 灰度直方图

灰度直方图是用像素信号强度平均值、中位数、标准差、峰度、偏度、熵等参数来描述病变组织内的信号分布特点，反映病变的异质性。在过去的研究中，大多研究者是根据病灶的某个层面或几个层面勾画ROI测量局部实性成分平均ADC值，它避免不了ROI中微小出血、囊变、液化等对肿瘤实质ADC值的影响。全容积ADC直方图打破了常规测量ADC平均值的局限性，对整个病灶每个体素的ADC值都有测量，通过直方图的图形及相关参数更加详细准确地描述了病灶的特征。本研究中，2位医师测得的ADC灰度直方图分析参数一致性良好，这在某种程度上证明了全容积直方图测量结果的可靠性及可重复性。

患者，女，62岁，胆囊中分化腺癌侵犯胆囊壁全层；A：T1WI图像，示胆囊壁增厚，胆囊腔内可见T1WI低信号实质性肿块；B：T2WI图像，示胆囊壁增厚，胆囊腔内可见T2WI稍高信号肿块；C：DWI图(b=800)，胆囊腔内肿块弥散受限；D：ADC灰度彩图；E：ADC直方图，ADC(×10-5mm2/s)平均值、第10百分位数、第25百分位数、第50百分位数、第75百分位数、第90百分位数分别是127、69、98、120、146、189，标准差是49，峰度、偏度、熵分别是1.064、0.684、3.997。图4 胆囊癌典型病例Fig.4 Characteristics of typical gallbladder cancer

3.2 ADC值

ADC值反映的是水分子弥散受限程度。恶性肿瘤弥散受限的原因分析如下：①细胞毒性水肿。肿瘤细胞恶性程度高、复制活跃，血供不足导致肿瘤细胞缺氧，继而出现细胞毒性水肿。此时，细胞外的自由水进入细胞内，细胞内的水分子由于受到细胞器和肿大细胞核的影响，导致弥散受限。另外，由于肿瘤细胞的肿胀占据了空间，使细胞外水分子活动的空间变小，进而弥散受限。此外，部分肿大的肿瘤细胞发生气球样变而破裂，大量的细胞器碎片游离于细胞外液中，进一步限制了细胞外水分子的弥散[1]。②肿瘤细胞致密。恶性程度高的肿瘤细胞生长迅速、细胞排列紧密，使细胞外间隙空间变小，细胞外水分子弥散受限[4]。③细胞外液粘稠。肿瘤细胞生长迅速，当血液供应不上时易发生出血和液化坏死，这些坏死的裂解产物堆积在囊腔，阻碍了细胞外水分子的弥散[1]。在本研究中，胆囊癌的ADC灰度平均值、第10百分位数、第25百分位数、第50百分位数、第75百分位数、第90百分位数均低于胆囊良性病变。这与前人的研究结果一致[10]，恶性肿瘤的ADC值低于良性肿瘤。另外有研究表明，ADC值不仅可用于良恶性疾病的诊断，亦可用于肿瘤的分期[11]与组织学分级[12]、肿瘤亚型的鉴别[13]。

3.3 SD与熵

SD与熵反映ROI内组织的异质性。有研究表明，SD和熵随着ADC值分布的差异性增大而增高[14]。Li等[15]发现，熵不仅能鉴别诊断直径小于4 cm的良、恶性肾肿瘤，还有助于区分小直径恶性肾肿瘤的亚型。另外，有研究表明，Ⅱ级与Ⅲ级胶质瘤的SD有显著差异，Ⅲ级胶质瘤的异质性高于Ⅱ级胶质瘤，SD有助于鉴别诊断这两类胶质瘤[16]。有研究表明，熵还有助于鉴别肝内胆管细胞癌与肝细胞癌[17]。在本研究中，胆囊癌的SD和熵显著大于胆囊良性病变，这一结果与前人研究结果一致，说明恶性肿瘤具有更高的异质性。笔者分析认为，产生这一结果的原因是肿瘤内的细胞变化、血管生成、出血、囊变、坏死都会使肿瘤的异质性增加。因此，胆囊恶性肿瘤中细胞结构的改变和细胞外液组成成分的变化可能导致恶性病变比良性病变的熵和SD更高。

3.4 峰度与偏度

峰度反映ADC值的最大频率，偏度衡量ADC值分布的对称性。在本研究中，良性病变与恶性病变的峰度、偏度均无显著差异。曾有一项对92例肾肿瘤的研究结果与我们相似，发现良恶性病变之间的ADC峰度和偏度没有差异[15]。

3.5 ROC曲线分析

ROC曲线反映各参数的鉴别诊断效能。有研究表明，在眼眶淋巴瘤与特发性眼眶炎性假瘤的鉴别中，ADC第90百分位数具有最高AUC，而第10百分位数的AUC较低[18]，这与本研究结果并不一致。本研究中ADC第10百分位数在鉴别胆囊良恶性病变时具有最高AUC，而第90百分位数的AUC较低。笔者分析认为，导致这一结果的原因可能是：第一，胆囊恶性肿瘤的异质性较高，肿瘤ROI内ADC值的最低值比良性病变要低，故在第10百分位数时的ADC值与恶性肿瘤具有更高的相关性；第二，由于胆囊病变病灶小，在手动选取ROI时会不可避免地把胆汁圈入其中，胆汁是自由水，弥散不受限，其ADC值很高。所以，不管是胆囊癌还是良性病变，其ADC直方图的最右端都或多或少显示包含胆汁ADC的信息，导致第90百分位数的值差异性不大，鉴别诊断的相关性低。

本研究中，中位数在鉴别胆囊良恶性病变时的AUC高于均值。这一结果与前人的研究结果一致，如在ADC直方图鉴别腮腺良恶性肿瘤研究中，中位数AUC高于ADC均值[19]。另外，Gity等[20]发现在ADC直方图鉴别乳腺良恶性肿瘤研究中，中位数AUC高于ADC均值。笔者分析认为，这是因为均值容易受到个别极端值的影响，而中位数能更加准确客观地显示真实病灶的ADC。

本项研究存在一些局限性。首先，胆囊癌样本量小，且良性病变未细分组为胆囊炎、腺肌症、胆囊息肉、腺瘤。今后需要增大每种疾病样本量、分组比较亚型。其次，大部分良性胆囊疾病病灶体积小，在选取ROI时会不同程度地圈入正常胆囊组织与胆汁，在将来的研究中，需要高分辨率小视野扫描来降低这一误差。

综上所述，ADC直方图对于胆囊良恶性病变的鉴别诊断具有较大价值，有助于早期发现胆囊癌，进而改善患者的预后。