光动力疗法与口服米诺环素治疗痤疮疗效与安全性的Meta分析*

李杏杏， 曹育春， 张 勇

华中科技大学同济医学院附属同济医院皮肤科，武汉 430030

痤疮是发生在毛囊、皮脂腺单位的慢性炎症性疾病，多由痤疮丙酸杆菌在面颈及胸背等部位毛囊的细菌定植造成。痤疮于各年龄段人群均可患病，但常见于青少年，其临床特征包括皮脂腺分泌过度、非炎性病变(开放性和封闭性粉刺)、炎性病变(丘疹和脓疱)和不同程度的瘢痕[1-2]。其中以脓疱、结节、囊肿为主要表现的中、重度痤疮更易形成瘢痕，影响患者容貌，同时易伴随疼痛、瘙痒等不适，对患者的生理和心理产生很大的影响。通过对面部痤疮导致心理健康影响的评估研究发现，一系列心理异常包括抑郁、缺乏自信、焦虑、自卑、社交抑制甚至自杀意念等症状在患者痤疮得到有效治疗后会有较大改善[3-5]。

目前，对于中、重度痤疮，系统性抗感染治疗是常规的治疗方法。米诺环素作为一种半合成的、第2代四环素，常用于痤疮的抗感染治疗[6]，其在临床上应用虽然广泛，但长期使用抗生素类药物会产生一系列毒副反应及耐药性。根据2016年发布的抗菌药物耐药性报告，如不控制抗生素的过度使用，到2050年，因为抗生素耐药性增加，致病菌每年造成的死亡人数将增加到1000万人，抗生素耐药性已严重威胁到人类健康[7]。因此，微生物学家和临床医生目前正在努力寻求物理性或其他杀灭致病菌的方法，以替代或减少抗生素的使用频率和使用剂量。

近年来，5-氨基酮戊酸光动力疗法(photodynamic therapy with 5-aminolevuli-nic acid，ALA-PDT)因其简便易行、不良反应轻、可重复治疗等优势受到越来越多的关注，已广泛用于痤疮的临床治疗。光动力疗法是将光敏剂涂在皮肤上产生活性氧，并在光激活的条件下破坏吸收了光敏剂的细胞[8]，从而达到治疗效果。光敏剂在新陈代谢越旺盛的细胞吸收性越好，比如肿瘤细胞及某些病原微生物，故其可用于治疗皮肤表层的肿瘤及皮肤的炎症性疾病。目前光敏剂主要为5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid，ALA)及甲基酮戊酸(methyl aminalevulinate，MAL)。ALA为强光敏物质原卟啉Ⅸ(Protoporphyrin Ⅸ，PpⅨ)的天然前体，在光动力疗法(PDT)治疗中、重度痤疮中效果明显[9]。PDT作为一种物理治疗手段，不产生耐药性，能否在痤疮治疗中发挥更大的作用，以减少抗生素使用导致的耐药性问题，是我们这次Meta分析的出发点。本研究旨在运用循证医学原理，对符合标准文献的随机对照试验进行分析，系统评价、比较PDT与口服米诺环素治疗痤疮的疗效与安全性，为临床提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料选择标准

1.1.1 研究设计 单纯PDT治疗或联合口服米诺环素治疗痤疮与仅口服米诺环素治疗痤疮的随机对照试验(RCT)，无论是否实施盲法均纳入研究。语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 研究对象均应符合2010年《中国临床皮肤病学》中寻常痤疮诊断及分级标准[10]。排除：①1个月内有内服、外用其他抗生素或维A酸类药物的患者；②面部具有过敏性皮炎、光敏感及有瘢痕疙瘩病史患者；③对药物成分过敏者、皮损糠秕孢子菌镜检阳性患者；④妊娠期、哺乳期妇女；⑤口服避孕药以及近期系统使用糖皮质激素的患者。

1.1.3 干预措施 对照组采用单纯口服米诺环素治疗，实验组为单纯PDT治疗或在口服米诺环素基础上联合PDT治疗。

1.1.4 结果指标 ①主要指标：有效率。疗效判定标准[3-4]：疗效指数=(治疗前GAGS综合分值-治疗后GAGS综合分值)/治疗前GAGS综合分值×100%。基本痊愈：皮损基本消退，疗效指数>90%；显效：皮损明显消退，疗效指数60%～；好转：皮损有所消退，疗效指数20%～；无效：皮损消退很少、无改变或加重，疗效指数<20%。有效率以基本痊愈+显效计算[10-12]。②次要指标：不良反应发生率。

1.2 资料排除标准

①研究对象未明确诊断为痤疮患者；②文献不是随机对照试验；③实验组和对照组无均衡可比性；④含其他成分口服药物；⑤未采用有效率作为临床疗效评价指标；⑥重复发表的文献。

1.3 检索策略

计算机检索PubMed数据库、Cochrane图书馆、中国知识资源总库(CNKI)、中文科技期刊数据库(重庆维普)、中国学术期刊数据库(万方数据)、中国生物医学文献数据库(Sino Med)，采用主题检索结合自由检索的方式检索，检索时间为数据库建库至2020年1月。中文检索词：“痤疮”“光动力疗法”“光化学疗法”“四环素”“米诺环素”；英文检索词：“Acne”“Minocin”“Minocycline”“Minomycin”“Tetracycline”“Photodynamic Therapy”“Photochemotherapy”“PDT”“Photodynamic”。

1.4 资料提取和质量评价

根据题目及摘要进行初筛，排除明显不合格的文献，对可能合格的文献阅读全文，逐一分析，按照事先设计好的资料提取表，提取以下信息，包括：作者、发表年份、样本数量、研究对象一般资料(性别、年龄)、干预措施、疗程、结局指标、疗效评价时间等，剔除重复发表和明显不合格的文献。每篇文章均由2位研究者独立筛选、评价，如有争议则进行商讨或者由第三方仲裁。文献方法学质量评价采用Cochrane协作网的“风险偏倚评估工具”，包括7个方面：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究对象及治疗方案实施者采用盲法；④对结果测量者采用盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源。同样由2名研究人员独自完成，并互相核对，如有意见分歧由第三方协助解决。

1.5 资料统计方法

采用系统评价软件RevMan 5.2对数据进行Meta分析。采用相对危险度(relative risk，RR)及95%可信区间(confidence intervals，CI)分析疗效。各纳入研究结果间的异质性检验采用χ2检验。当各研究间有统计学同质性(I2<50%)时，采用固定效应模型(fixed effects model)对各研究进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性(I2>50%)，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型(random effects model)进行分析，如两组间异质性过大则应考虑放弃Meta分析，仅进行定性描述分析。分析结果采用森林图表示，文献发表偏倚采用漏斗图表示。

2 结果

2.1 文献检索结果

按照检索策略和资料收集方法，共搜索到相关文献327篇，其中中文201篇，英文126篇；阅读题目及摘要后去除重复发表及明显不合格的文献，剩余23篇，其中中文18篇，英文5篇。进一步阅读全文，排除同时口服米诺环素以外药物，排除对照组加用红光等其他物理疗法，排除未使用有效率作为结局指标等因素，最后纳入11篇文献，共涉及1066例患者，其中对照组533例，实验组533例。见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征

11项研究均为平行设计的对照试验，其中7项研究实验组为米诺环素联合PDT治疗，另4项研究实验组为单纯PDT治疗，需分别讨论。见表1。

表1 纳入文献一般特征Table 1 General characteristics of included studies

2.3 质量评价结果

本Meta分析共纳入11篇RCT，虽每篇文章均提及“随机对照”，但仅4篇RCT[16，18-19，22]说明了具体随机分配方法；1项RCT[19]存在失访/退出情况，因此可能存在随访偏倚；1项研究[21]因对照组与实验组治疗疗程等不同而存在其他偏倚风险可能，见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率 PDT联合米诺环素组与仅口服米诺环素组比较：纳入7篇RCT[13-19]，比较2种治疗方法治疗痤疮的临床有效率，其中实验组337例，对照组337例，有效治疗结果分别为265例和200例，占各组总数的72.70%和59.35%。各资料之间具有同质性(异质性检验：χ2=2.27，P=0.84，I2=0%)，因此，合并效应量统计分析采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，PDT联合口服米诺环素治疗痤疮有效率显著高于仅口服米诺环素治疗组，差异有统计学意义[RR=1.32，95%CI(1.20，1.47)，P<0.00001]。见图3。

图2 纳入文献质量评价Fig.2 Bias risk assessment summary

图3 PDT联合米诺环素组与仅口服米诺环素组有效率对比的森林图Fig.3 Forest map of the efficiency of PDT combined with minocycline and oral minocycline alone

单纯PDT组与口服米诺环素组比较：纳入4篇RCT[6，20-22]，比较2种治疗方法治疗痤疮的临床有效率，其中实验组196例，对照组196例，有效治疗结果分别为150例和110例。各资料之间具有异质性(异质性检验：χ2=6.19，P=0.10，I2=52%)，因此，合并效应量统计分析采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，PDT治疗痤疮有效率高于口服米诺环素，差异有统计学意义[RR=1.33，95%CI(1.08，1.64)，P=0.006]。见图4。

图4 PDT组与口服米诺环素组有效率对比的森林图Fig.4 Forest map of the PDT group versus the oral minocycline group

2.4.2 安全性分析 8项研究[6，14-16，18-21]均报道了不良反应的发生情况，局部症状主要表现为皮损处红肿、渗出、疼痛、瘙痒及色素沉着等；系统性症状主要表现为食欲不振、恶心等消化道症状，2项研究中对照组患者出现肝功能不良[6]及血尿素氮(BUN)异常升高[21]，大部分症状较轻微，无需特殊处理，停药后上述症状可自行缓解。仅1项研究[19]中有1例实验组患者因治疗后疼痛不适退出PDT治疗，余研究组患者均未出现严重的不良反应。5项研究[14-16，18，20]报道了不良反应发生率，根据实验组的不同进行亚组分析，Meta分析结果示两亚组实验组不良反应发生率与对照组比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见图5、图6。

图5 PDT联合米诺环素与仅口服米诺环素组不良反应发生率对比的森林图Fig.5 Forest map of the incidence of adverse reactions in the PDT combined with minocycline group and oral minocycline only group

图6 PDT组与口服米诺环素组不良反应发生率对比的森林图Fig.6 Forest map of the incidence of adverse reactions between the PDT group and the oral minocycline group

2.5 发表偏倚分析

笔者对纳入的11篇文献进行发表偏倚分析，以效应量为横坐标，以其标准误为纵坐标，11个研究的有效率的漏斗图分布图形左右大致对称，说明发表偏倚不明显，对合并效应量的影响可以忽略，结果具有可靠性。见图7。

图7 实验组与对照组治疗后有效率比较的Meta分析漏斗图Fig.7 Funnel plot of the effective rate after treatment between the experimental group and the control group

3 讨论

痤疮是好发于毛囊、皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，具有发病率高、病程长、病情反复发作的特点[23]。它不仅影响患者生理健康，还会给患者带来抑郁、焦虑、自卑等心理负担[24-25]。丙酸杆菌感染是痤疮的病因之一，临床上抗感染治疗对中、重度痤疮疗效确定。米诺环素属于新一代四环素类抗生素，能抑制皮脂分泌，降低皮肤游离脂肪酸水平，降低痤疮丙酸杆菌活性，还可抑制补体系统及中性粒细胞趋化作用，减轻炎症反应，达到治疗的目的[14]。虽然米诺环素能针对痤疮的发病机制起到抗痤疮丙酸杆菌和抗非特异性炎症的作用，取得非常满意的疗效，但长期使用有导致耐药菌株产生的风险。

PDT因具有对正常组织损伤小、可重复使用、不产生耐药性等优点，主要应用于系统性感染及皮肤感染的治疗中。PDT本质上是利用光敏剂和光辐射介导下的氧化反应，5-ALA作为光敏剂在皮脂腺中摄取率较高，被皮肤吸收后产生光化学反应，对皮脂腺造成破坏，导致皮脂腺萎缩，皮脂分泌减少，除此之外，PDT还可促进巨噬细胞合成、释放细胞因子，促进纤维原细胞增殖及受损皮肤的修复[26-27]。随着光敏剂及PDT技术的改进，PDT在痤疮治疗中已越来越普遍。另有研究表明，PDT联合抗生素治疗可增强抗菌效果，减少抗生素使用剂量，从而有效降低患者抗生素耐药率[28]。Cassidy等[29]用PDT联合抗生素治疗洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderiacepacia)复合感染的研究中，首次报道了抗生素和PDT治疗之间存在协同作用的证据。这种协同作用可能与PDT破坏细菌生物膜的固有结构，导致抗生素对生物膜中细菌的敏感性恢复，从而降低宿主耐药性有关[30]。因此，PDT联合抗生素治疗即“抗微生物光动力疗法(antimicrobial photodynamic therapy，aPDT)”成为近些年的研究热点。这些aPDT研究为我们PDT联合米诺环素治疗痤疮提供了理论基础。

本Meta分析客观评价了单用PDT治疗和PDT联合口服米诺环素治疗痤疮的疗效与安全性，共检索到11篇文献，1066例患者满足纳入标准。Meta分析结果示：与单用米诺环素相比，PDT联合口服米诺环素治疗痤疮有效率的合并检验分析结果为：Z=5.36，P<0.00001；单纯PDT与单纯口服米诺环素治疗痤疮有效率的合并检验分析结果为：Z=2.73，P=0.006。同时对纳入的11篇文献进行发表偏倚分析，实验组与对照组治疗后有效率比较的Meta分析漏斗图分布图形左右大致对称，说明本次Meta分析结果具有一定可靠性。由此，我们可以得出：PDT联合口服米诺环素治疗痤疮的疗效优于单纯口服米诺环素治疗效果；单纯PDT治疗痤疮的疗效优于单纯口服米诺环素治疗效果。在安全性上：PDT不良反应主要为灼热、疼痛、红肿、色素沉着等，患者多能耐受，且多能自行缓解；口服米诺环素不良反应大多为系统性，如消化道症状或肝功能不良等。实验组的不良反应总发生率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明PDT联合口服米诺环素治疗痤疮安全性良好，不会增加不良反应发生率。且单纯PDT治疗中、重度痤疮临床有效率高于口服米诺环素组，两者不良反应发生率无明显差异。

本研究局限性：①偏倚风险：本次研究纳入的文章，虽然随机对照试验在文中都有“随机”字样，但除文献[16，18-19,22]外，均未描述具体的随机设计方法，全部文献均未说明是否采用盲法，这些因素均可能对试验结果产生影响。②异质性：各研究纳入RCT实施时间2～8周不等，有些合并研究中的用药疗程、剂量不同，可能造成各研究间的临床异质性。③不良反应、复发率：随访时间较短，较少文章提及复发率，不良反应报告不规范，难以全面统计不良反应发生率及复发率情况。

基于以上Meta分析结果“PDT联合口服米诺环素治疗痤疮的疗效优于单纯口服米诺环素治疗效果；单纯PDT治疗痤疮的疗效优于单纯口服米诺环素”，我们认为，PDT治疗痤疮临床疗效显著，也未导致不良反应的增加，可作为我们痤疮治疗的理想选择。随着新型光敏剂的不断开发，PDT技术的日益成熟，我们可以展望，今后在部分中度炎症性痤疮治疗中PDT有可能取代目前常规的抗生素治疗，对中、重度痤疮PDT联合口服米诺环素治疗时，可以适当减少米诺环素的治疗时间及治疗剂量，从而改变传统的痤疮抗感染理念，以缓解抗生素过度使用导致的耐药危机。但痤疮治疗中光敏剂给药剂量与光照间隔时间、PDT与米诺环素不同剂量间的药物协同作用等具体作用机制仍缺乏更全面深入的研究，两者在临床上联合应用时如何把握PDT疗程与米诺环素不同剂量的选择仍缺乏具体标准，这也是我们后续需要进一步研究探讨的问题。