基于基因学高龄产妇产后抑郁的危险因素分析

陈丽华，王思思，朱婕曼，鲍娜，石克威，张洪艳，姬宏宇，赵晓霞

近些年，随着人们生育观念的逐渐改变，高龄产妇比例逐渐增长，据报道，1996年全国高龄产妇占所有产妇的2.96%，而2017年这一比例上升为14.0%[1]。有研究表明，相比适龄产妇，高龄产妇产前、产后所面临的风险更大，主要因为这一阶段的孕妇年龄较大，在生理、心理、家庭、社会等多因素的影响下，需承担的压力远大于适龄女性，因此产后抑郁发生率随之升高。产后抑郁作为抑郁症的一种重要类型，常发生于产后4～6周内，其症状主要有情绪持续性低落、饮食睡眠障碍、社交减退、不知所措等，严重者甚至存在自杀冲动，不仅给产妇带来严重危害，同时还给产妇家庭产生深远影响，在此背景下，对高龄产妇产后抑郁的危险因素进行分析意义重大[2-4]。随着人类基因组计划的完成，基因因素被发现在产后抑郁中起重要作用，但目前鲜有对高龄产妇产后抑郁基因学危险因素较为深入研究的报道，因此，本研究选取高龄产妇为研究对象，对其抑郁现状及基于基因学的危险因素进行研究观察，研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年5月—2019年1月在河北北方学院附属第一医院妇产科住院分娩的高龄产妇300例为研究对象，进行回顾性研究。产后抑郁诊断以爱丁堡产后抑郁测试量表(Edinburgh postnatal depression scale，EPDS)评分≥13分为标准[5]。按照有无产后抑郁分为产后抑郁组87例和产后正常组213例，2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：(1)经产前检查或多普勒彩色超声检查确诊怀孕，同时在本院分娩；(2)年龄≥35周岁；(3)美国麻醉师协会分级(ASA)≤2级；(4)孕妇及其家属等临床基本资料完整。排除标准：(1)既往有严重精神病或近4～5个月有精神类药物服用史；(2)伴有严重器官功能受损或器官器质性变化；(3)合并严重凝血功能障碍；(4)麻醉药不耐受；(5)失语及严重认知障碍；(6)合并严重先天性心脏病、心肌病、甲状腺功能亢进等疾病。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 临床资料搜集：记录产妇待产期间一般资料，包括年龄、身高、体质量指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、不良孕产史、孕次、产次、多胎妊娠、怀孕足月、陪伴分娩、家庭暴力、婴儿性别、文化程度、人工受孕、家庭月收入等。

1.3.2 基因检测：于产前1 d取产妇空腹静脉血2 ml，置入含乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝血管中，在-80℃环境中储存，以备DNA提取。通过Haploview软件，选择脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)基因rs11030100、rs6265位点及儿茶酚氧甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)基因rs2020917位点的基因型作为研究对象。采用Omega基因组DNA提取试剂盒(美国Omega Bio-Tek公司生产)提取产妇DNA，并立即置入-20℃环境中保存，以备基因多态性分析。基因型鉴定运用聚合酶链反应(PCR)和限制性片段长度多态性(RFLP)技术进行。将PCR产物于琼脂糖凝胶中电泳分离30 min，在紫外光下检测各条带，以100 bpDNA ladder marker为标准物检查各个片段大小。

1.3.3 产后随访：于产后42 d对产妇进行随访，采用EPDS对产妇抑郁状况进行自评，EPDS评分≥13分表示患有产后抑郁。

2 结 果

2.1 2组高龄产妇基线资料比较 2组年龄、身高、BMI、吸烟史、饮酒史、不良孕产史、孕次、产次、多胎妊娠、怀孕足月、陪伴分娩、家庭暴力、婴儿性别、文化程度、人工受孕、家庭月收入等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 2组高龄产妇基因型比较 与产后正常组比较，产后抑郁组高龄产妇BDNF基因rs11030100、rs6265位点及COMT基因rs2020917位点的基因型差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 影响高龄产妇产后抑郁基因型的危险因素分析 将高龄产妇产后抑郁作为因变量，产妇BDNF基因rs11030100、rs6265位点及COMT基因rs2020917位点基因型作为自变量，纳入多因素Logistic回归分析模型，并量化赋值，见表3。结果显示，产妇BDNF基因rs11030100、rs6265位点及COMT基因rs2020917位点的基因型是高龄产妇产后抑郁的独立危险因素(P<0.05)，见表4。

3 讨 论

产后抑郁作为产妇分娩后出现的抑郁障碍，常发生在产后4～6周，患者常表现为情绪低落、烦躁不安、快感缺乏、胆小害怕、担心多虑、悲伤哭泣、易激惹发火，严重时生活无法自理，同时失去照顾婴儿的能力[6-7]。近些年，高龄产妇人数呈井喷式增长，且有报道认为，高龄产妇产后抑郁风险显著大于适龄产妇，主要因为高龄产妇焦虑、恐惧、紧张的程度和比例较高，同时高龄产妇妊娠期并发症较多，这些并发症都会增大产妇心理负担，增加产后抑郁风险，故如何降低高龄产妇产后抑郁率成为了临床研究热点[8-9]。国外研究表明，基因表达是产后抑郁的重要影响因素[10-12]。因此，本研究对高龄产妇产后抑郁情况及基于基因学的危险因素进行研究，旨在为高龄产妇产后抑郁的防治提供数据参考。

表1 2组高龄产妇基线资料比较 [例(%)]

表2 2组高龄产妇基因型比较 [例(%)]

表3 量化赋值表

表4 影响高龄产妇产后抑郁的多因素Logistic回归分析

BDNF是一种在脑内合成，对神经系统生长发育起重要作用的蛋白质，其可防止机体神经元损伤死亡、改善神经元生长状态、促进受损伤神经元修复、再生及分化等生物效应，对维持机体中枢及其周围神经系统的功能稳定意义重大[13]。而BDNF基因rs11030100位点基因型突变后，使BDNF的表达受到影响，导致BDNF水平及活性降低，无法维持机体脑内神经系统的正常生理功能，造成机体神经系统功能紊乱，抑郁发病率增大。因此，BDNF基因rs11030100位点基因型突变与高龄产妇产后抑郁率存在明显相关性。本研究结果显示，BDNF基因rs11030100位点基因型由GG突变为TT和GT时，其产后抑郁率明显降低，证实BDNF基因rs11030100位点基因是高龄产妇产后抑郁的独立危险因素。

周英勇等[14]研究发现，rs6265位点基因位于人类11q13外显子区域，当该位点基因发生本研究相同的突变时，BDNF蛋白碳链中缬氨酸被甲硫氨酸替代，导致BDNF蛋白的表达受到影响。同时还有研究者认为，甲硫氨酸对BDNF蛋白的分泌具有一定的调节作用，因此对神经元集群的存活、发育、增长及突触的可塑性有一定的影响[15-16]。与研究报道的产后抑郁患者血浆BDNF水平较低，而接受抗抑郁治疗后BDNF水平上升一致[17]。还有报道显示，rs6265位点基因突变与抑郁症的发病有关[18]。因此，可推测BDNF基因rs6265位点基因型与高龄产妇产后抑郁率存在明显相关性。本研究结果显示，BDNF基因 rs6265位点基因型由CC突变为TT和CT时，其产后抑郁率明显降低，其原因可能是rs6265位点基因型突变导致BDNF蛋白的表达受到影响，继而通过BDNF蛋白水平影响高龄产妇产后抑郁。

笔者认为，COMT基因rs2020917位点基因型为TT时，产妇产后抑郁率更高，其原因可能是该基因型对机体情绪调节有直接或间接的作用。有研究表明，去甲肾上腺素可系统地调节机体情绪、疼痛、认知等多种生理功能，而去甲肾上腺素在神经末梢突触间发挥作用，有部分会在突触间隙被COMT分解失活，当COMT基因 rs2020917位点基因由C突变为T时，COMT转录增加，因此对去甲肾上腺素的分解速率加快，导致去甲肾上腺素尚未发挥效应就被分解，严重影响机体情绪的调节，导致产妇产后抑郁发病增加，与上述结论一致[19-20]。本研究结果显示，COMT基因rs2020917位点基因型是高龄产妇产后抑郁的独立危险因素。

综上，高龄产妇产后抑郁的影响因素众多，其中BDNF基因rs11030100、rs6265位点及COMT基因rs2020917位点的基因型突变是其出现产后抑郁的独立危险因素。但由于本研究选取病例数偏少，导致结果可能存在偏差，同时本研究并未分析产后抑郁的防治措施，故今后需深入探究验证。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

陈丽华：制定研究方案、采集临床资料，并与专家委员会成员进行沟通，组织召开课题论证会，参与临床实施，以及课题的申报等相关工作；王思思、朱婕曼、张洪艳：课题实验操作、数据整理；鲍娜、石克威：进行统计学处理；姬宏宇、赵晓霞：辅助实验